Митохондриальные болезни

Список сокращений.

(ATP) АТФ- аденозинтрифрсфат

(mtDNA) мтДНК- митохондриальная ДНК

(ox-phos) ОФ- окислительное фосфорилирование

(NADH) НАД-Н- восстановленный никотинамидадениндинуклеотид

(FADH) ФАД-Н- востановленный флавинадениндинуклеотид

(TCA) ТКК- трикарбоновые кислоты

(ЕТС) ЦПЭ- цепь передачи электронов

(PDH) ПДГ- пируватдегидрогеназа

(CoA) КоА- коэнзим А

(ТРР) ТПФ- тиаминпирофосфат

(ADP) АДФ- аденозиндифосфат

(ROS) РФК- реактивные формы кислорода

(MnSOD) Mn-СОД-   Mn- супероксиддисмутаза

(ZnSOD) Zn-СОД- Zn-супероксиддисмутаза

(GPX) ГП- глутатионпероксидаза

(PRX) ПР- пероксидредоксин

(mtNOS) мтСОА- митохондриальная синтаза оксида азота

(TNF α) ФНОα- фактор некроза опухолей α

(NF-kappa β) ЯФ-каппа β- ядерный фактор- каппа β

(ppm) чнм- частей на миллион

(SDH) СДГ- сукцинатдегидрогеназа

(COX) ЦОК- цитохром-с-оксидаза

(IU) МЕ- международная единица (мера вещества)

   Митохондрии выполняют роль электростанций в наших клетках. Они отвечают за создание энергии в форме аденозинтрифосфата (АТФ) и участвуют в путях передачи сигналов апоптоза. Имеющаяся в настоящее время теория гласит, что митохондрии являются потомками аэробных бактерий, которые колинизировали древних прокариот около 1-3 миллионов лет назад [1. Это способствовало эволюции первых эукариотических клеток, способных к аэробному дыханию, что являлось необходимой предпосылкой для эволюции многоклеточных организмов . В поддержку этой теории выступает наблюдение, что митохондрии- единственные субклеточные структуры, помимо ядра, содержащие ДНК. Однако, в отличие от ядерной ДНК, митохондриальная ДНК (мтДНК) не защищена гистонами . Ядерная ДНК накручивается на гистоны, которые физически защищают ДНК от повреждения свободными радикалами , а также необходимы для репарации двунитевых разрывов ДНК . Поскольку мтДНК не имеет структурной поддержки со стороны гистонов, она весьма восприимчива к повреждению.

   Впервые митохондриальные болезни были описаны Люфтом (Luft) и сотр. в 1962 году, когда обследовали 35-летнюю женщину с эутиреоидным состоянием, миопатией, чрезмерным потоотделением, нетолерантностью к высокой температуре, полидипсией с полиурией и базовой скоростью метаболизма 180% от нормы. Пациентка страдала от разобщения процессов окислительного фосфорилирования (ОФ). ОФ является основным путем получения энергии в клетке. Энергия в форме АТФ образуется в митохондриях в процессе реакций, в которых электроны, высвобождающиеся из восстановленных субстратов никотинамидадениндинуклеотида (НАД-Н) и флавинадениндинуклеотида (ФАД-Н), поставляются на кислород по цепи респираторной протоновой(Н⁺) помпы . Разобщение процессов ОФ приводит к образованию тепла без соответствующего образования АТФ, что влечет за собой дисфункцию общего состояния пациентки. В целях компенсации ее митохондрии увеличились в размере и умножились, что отчетливо наблюдалось при анализе гистологической мышечной биопсии.

   С момента этого впервые задокументированного случая было отмечено, что митохондриальная дисфункция была свойственна почти всем патологических и токсикологическим состояниям . (Это отражено в таблицах 1-3). К таким состояниям относится саркопения неалкогольный стеатогепатит; приобретенные болезни, такие как диабет и атеросклероз; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, и наследственные состояния, совместно именуемые митохондриальными цитопатиями.

   Но поскольку симптомы варьируются от случая к случаю, в зависимости от возраста начала заболевания, от скорости прогрессирования, митохондральные дисфункции могут оказаться сложными для диагностирования при своем первом появлении. Согласно Кохену (BH Cohen), автору статьи от июля 2001 г в Cleveland Clinic Journal of Medicine, ранняя фаза может оказаться неострой и может не походить на известные митохондриальные заболевания. Кроме того, симптомы, такие как утомляемость, мышечные боли, затрудненное дыхание и боли в брюшной полости, могут быть ошибочно отнесены к коллагеновым сосудистым заболеваниям, синдрому хронической усталости, фибромиалгии или психосоматическим заболеваниям .

   В настоящей статье исследуются структура и функции митохондрий, детали механизмов, посредством которых приобретенная митохондриальная дисфункция может повлечь широкий диапазон симптомов, а также предлагается целесообразный подход к лечению. Я думаю, что, поскольку клиницисты становятся более квалифицированными в вопросах важности роли митохондрий для состояния здоровья и болезни, мы сможем как можно раньше начать улучшать состояние пациентов.

Структура и функции митохондрий

   Энергетическая потребность клетки контролируется числом митохондрий в каждой клетке. Одна соматическая клетка может содержать от 200 до 2000 митохондрий , в то время как зародышевые клетки человека, такие как сперматозоиды, содержат постоянное число в 16 митохондрий, а ооциты содержат их до 100 000 . Самое большое число митохондрий обнаружено в большинстве метаболически активных клеток, таких как клетки скелетной и сердечной мускулатуры, клетки печени и мозга. Митохондрии были найдены в каждой клетке человека, за исключением зрелых эритроцитов .

   Митохондрии производят более чем 90% энергии клетки путем окислительного фосфорилирования . Образование энергии является результатом двух тесно скоординированных метаболических процессов- цикл трикарбоновых кислот (ТКК), известный также как цикл Кребса или цикл лимонной кислоты, и цепь передачи электронов (ЦПЭ). Цикл ТКК преобразует углеводы и жиры в АТФ, но основная его задача состоит в продуцировании коэнзимов НАД-Н и ФАД-Н, так что они тоже поступают в ЦПЭ.

   Полный цикл ТКК представляется следующим образом: в результате катаболизма глюкозы в цитозоле получается 2 молекулы пирувата, которые проходят через двойную мембрану митохондрий и включаются в цикл ТКК. Поскольку молекулы пирувата проходят через мембраны, они встречают на своем пути два фермента- пируваткарбоксилазу и пируватдегидрогеназу (ПДГ). Хотя ПДГ упоминается как одиночный фермент, но фактически он представляет собой комплекс из трех отдельных ферментов- пируватдегидрогеназы, дигидролипоилтрансацетилазы и дигидролипоилдегидрогеназы. ПДГ- комплекс требует многообразия коферментов и субстратов для выполнения своей функции- коэнзим А (КоА), производного пантотеновой кислоты (витамин В5); НАД⁺, который содержит никотиновую кислоту (витамин В3); ФАД⁺, который содержащий рибофлавин (витамин В2); липоевую кислоту и тиаминпирофосфат (ТПФ), который, как видно из названия, содержит тиамин (витамин В1).

   При избытке энергии (относительно высокой концентрации АТФ), активируется пируваткарбоксилаза и переносит молекулы пирувата в направлении гликонеогенеза. Когда потребность в энергии высока (при относительно низкой концентрации АТФ), две молекулы пирувата проходят через ПДГ- комплекс, и образуется две молекулы ацетилкоэнзима А (ацетил коА), поступающих в цикл ТКК. Существует 9 промежуточных продуктов в цикле ТКК. Чтобы пройти через этот цикл полностью, ферменты, катализирующие биотрансформацию промежуточных продуктов, требуют следующих кофакторов: цистеин, железо, никотиновая кислота, магний, марганец, тиамин, рибофлавин, пантотеновая кислота и липоидная кислота . Когда образуется 2 молекулы ацетил КоА, каждая молекула ацетил КоА образует 3 молекулы НАД-Н и 2 молекулы ФАД-Н, в общей сложности 6 НАД-Н и 4 ФАД-Н на одну молекулу пирувата. Кроме того, ацетил КоА может образовываться при окислении жирных кислот, которые затем требуют питательного вещества L- карнитина для переноса ацетил-КоА в митохондрии для включения его в цикл ТКК.

   НАД-Н и ФАД-Н несут электроны в ЦПЭ, которая встроена во внутреннюю митохондриальную мембрану и состоит из серии пяти ферментативных комплексов, обозначаемых I-VI. Донорные электроны от НАД-Н и ФАД-Н проходят через комплекс ЦПЭ, передаваясь по электрохимическому градиенту и доставляясь на двухатомный кислород (О₂) по цепи респираторных протоновых (Н⁺) помп.

   Комплексы I-IV вовлекают убихинон (коэнзим Q10, сокращенно CoQ10). Комплекс I представляет собой НАД-Н- дегидрогеназу, или НАД-Н: убихиноноксидоредуктзу; комплекс II представлен сукцинатдегидрогеназой (СДГ), или сукцинат: убихиноноксидоредуктазой; компрлекс III является dc1- комплексом, или убихинон: цитохром-С- оксидоредуктазой; комплекс IV- это цитохром-С- оксидаза, или восстановленная цитохром С: кислород- оксидоредуктаза; и комплекс V представляет собой АТФ- синтазу или протонтранслоцирующую АТФ- синтазу . Комплексы I-V содержат флавины, в состав которых входит рибофлавин, железо-серосодержащие кластеры , медьсодержащие кластеры или железосодердащие части гема.

   Убихинон переносит электроны от комплексов I и II на комплекс III. Цитохром С, железосодержащий гемопротеин с биядерным медьсодержащим центром , переносит электроны от комплекса III на комплекс IV. В ходе этого процесса протоны идут через помпу на внутреннюю митохондриальную мембрану в интермембранное пространство и создают движущую силу, которую использует комплекс V для фосфорилирования аденозиндифосфата (АДФ) АТФ- синтазой, образуя таким образом АТФ. Для нормального функционирования цикла ТКК и ЦПЭ требуются все питательные вещества, участвующие в образовании ферментов и всех кофакторов, необходимых для активации этих ферментов.

Механизмы возникновения повреждений митохондриальных повреждений

   Повреждение митохондрий в основном возникает из-за воздействия реактивных форм кислорода (РФК) . В настоящее время считают, что большинство РФК образуется комплексами I и III, вероятно, вследствие высвобождения электронов под воздействием НАД-Н и ФАД-Н в ЦПЭ. Митохондрии используют приблизительно 85% кислорода, потребляемого клеткой, в процессе образования АТФ . В ходе нормального процесса ОФ от 0.4% до 4.0% всего употребляемого кислорода преобразуется в митохондриях в супероксидные радикалы (О₂^-) . Супероксид трансформируется до пероксида водорода (Н₂О₂) с помощью ферментов детоксикации- марганцевой супероксиддисмутазы (Mn-СОД) или цинк/медь- супероксиддисмутазы (Cu/Zn СОД) ,- а затем до воды с помощью глутатионпероксидазы (ГП) или пероксидредоксина III (ПР III) . Однако, если эти ферменты не способны достаточно быстро конвертировать РФК, такие как супероксид-радикал, до воды, происходит оксидативное повреждение и аккумулируется в митохондриях . Глутатион в ПР является одним из основных антиоксидантов в организме. Глутатион представляет собой трипептид, содержащий глутамин, глицин и цистеин. ГП требует селен в качестве кофактора.

   Показано, сто супероксид in vitro повреждает железо-серный кластер, находящийся в в активном центре аконитазы, фертента цикла ТКК . Из-за этого железо вступает в реакцию с Н₂О₂ с образованием гидроксильных радикалов через реакцию Фентона (Fenton) . Кроме того, оксид азота (NO) образуется в митохондриях с помощью митохондриальной синтазы оксида азота (МтСОА) , а также свободно диффундирует в митохондрии из цитозоля. NO реагирует с O₂ с образованием другого радикала- пероксинитрита (ONOO^-) . Вместе эти два радикала и другие радикалы могут нанести существенное повреждение митохондриям и другим компонентам клетки.

   В митохондриях элементами, которые особенно подвержены воздействию свободных радикалов, являются липиды, белки, окислительно-восстановительные ферменты и мтДНК . Прямое повреждение митохондриальных белков снижает их аффинность к субстратам или коферментам и таким образом нарушают их функцию. Проблема осложняется тем, что если повреждение митохондрии произошло, то функция митохондрии может быть скомпрометирована увеличением потребностей клетки для процессов репарации энергии. Митохондриальная дисфункция может привести к цепному процессу, при котором митохондриальное повреждение влечет за собой дополнительное повреждение.

   Комплекс I особенно чувствителен к воздействию оксида азота (NO). У животных, которым вводили природные и синтетические антагонисты комплекса I, как правило, наблюдается гибель нейронов . Нарушение функции комплекса I было ассоциировано с наследственной оптической нейропатией Лебера, болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными состояниями.

   Гипергликемия индуцирует образование супероксида в митохондриях эндотелиальными клетками, который является важным медиатором диабетических осложнений, таких как сердечно- сосудистые заболевания . Образование супероксида в эндотелии также способствует развитию атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, старения, сепсиса, ишемически- реперфузионных повреждений и гиперхолестеринемии .

   Медиаторы воспаления, такие как фактор некроза опухолей α (ФНОα) in vitro были связаны с митохондриальной дисфункцией и повышали образование ФРК . В модели застойной сердечной недостаточности добавление ФНОα к культуре кардиомиоцитов повышало образование РФК и гипертрофию миоцитов . ФНОα вызывает митохондриальную дисфункцию путем восстановления активности комплекса III в ЦПЭ, увеличивая образование РФК и повреждение мтДНК .

   Дефицит питательных веществ или их избыток также может привести к митохондриальной дисфункции. Витамины, минералы и другие метаболиты работают как необходимые кофакторы для синтеза и функционирования митохондриальных ферментов и других составляющих, которые поддерживают функцию митохондрий (см. табл. 4), и диета с недостатком микрокомпонентов может ускорять старение митохондрий и способствовать нейродегенерации . Например, ферменты участвующие в цепи синтеза гемма, требуют достаточных количеств пиридоксина, железа, меди, цинка и рибофлавина . Недостаток питательных веществ, необходимых для каких- либо компонентов цикла ТКК или ЦПЭ, может привести к увеличению образования свободных радикалов и повреждению мтДНК.

   Хорошо известно, что недостаток питательных веществ является широко распространенной причиной патогенеза многих заболеваний и является главным предметом спора в здравоохранении. Недостаток железа главным посредником в развитии общего груза заболеваний, затрагивающих приблизительно 2 миллиарда людей, преимущественно женщин и детей . Это наиболее распространенный тип дефицита питательных веществ. Низкий статус содержания железа снижает активность митохондрий путем выключения комплекса IV и увеличения оксидативного стресса . Механизмы, лежащие в основе процесса влияния дефицита питательных веществ (и в некоторых случаях избыток, как при перегрузке железом) на возникновение, развитие и прогрессирование заболеваний, возникающих вследствие нарушения митохондриальных функций, к настоящему времени уже изучены.

Тестирование и варианты лечения.

   Как клиницисты могут использовать информацию, чтобы помочь пациенту,учитывая все рассмотренные факторы? Поскольку главной причиной мотохондриальной дисфункции является образование РФК и накопление митохондриальных повреждений, логично назначать антиоксидантную терапию как стратегию выживания для предотвращения патогенеза.

   Наряду с назначением антиоксидантов их предшественников и соединений, усиливающих их эндогенную продукцию, целесообразным подходом также стало бы назначение неких кофакторов, необходимых для ферментативной детоксикации (например, селена для ГП). Это классический подход. Исследования поддерживают эту идею, но точная доза и нормы антиоксидантов и кофакторов, необходимых для достижения клинически значимого ответа при различных заболеваниях, до сих пор еще не определены. Кроме того, добавление всех антиоксидантов, уничтожающих свободные радикалы, или участвующих в соответствующих функциях митохондрий, является слишком дорогим и не покрывается суммой страховки.

   Ситуация осложняется еще тем, что многие исследования по дисфункции митохондрий проводились на животных, а не на человеке, и в большинстве из них исследовались лишь один или два антиоксиданта вместо полного комплемента антиоксидантов и минералов, участвующих в поддержании митохондриальных функций. К примеру, в случайном плацебо-контролируемом исследовании, выполнявшемся во многих центрах в Соединенных Штатах, использовалось 2000 МЕ витамина Е, как альфа-токоферола, для пациентов с болезнью Альцгеймера.

   Наряду с тем, что некоторые участники эусперимента показали снижение скорости прогрессирования болезни, наблюдали много индивидуальных вариантов . В другом исследовании в University of Bologna в Италии прием коэнзима Q10 при дозе 150 мг в день в течение 6 месяцев у 10 пациентов с митохондриальными цитопатиями (такими как хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия) привело к улучшению функции митохондрий, но исследований на дозовую зависимость не было проведено .

   Для выяснения, является ли снижение в ТКК цикле активности ферментов, ассоциированных со старением , обратимым, L- карнитин и DL- альфа- липоивою кислоту (сами по себе и их сочетание) вводили самцам крыс уистарским (Wistar) линии. L-карнитин вводился в дозе 300 мг/ кг веса тела в день (мг/кгвт/день), а DL-альфа- липоевая кислота- при 100 мг/кгвт/день . В основной линии, по сравнению с молодыми крысами, уровень ферментов у старых крыс был ниже: на 32%- сукцинатдегидрогеназы, на 33%- малат- и изоцианатдегидрогеназы,на 35% альфа-кетоглутаратдегидрогеназы. Через 30 дней после совместного введения L-карнитина и альфа-липоевой кислоты уровень ферментов у старых крыс увеличился: в 1.4 раза- сукцинатдегидрогеназы, в 1.5 раз- альфа-кетоглутаратдегидрогеназыу молодых крыс не было отмечено существенных изменений после введения L- карнитина и альфа-липоевой кислоты.

   В другом исследовании мелатонин- гормон и антиоксидант, продуцируемый эпифизом,- ослаблял выработку мтСОА у мышей, но не был тестирован на человеке . В то время как это и другие исследования на животных говорят о потенциальной пользе пищевых добавок, контролируемые клинические исследования не проводились.

   Как обсуждалось ранее, ФНОα индуцирует выработку РФК и распад митохондрий. В одном их исследований in vitro, в котором добавляемые антиоксиданты витамин Е ифермент каталаза к культуре кардиомиоцитов крысы, снижали выработку РФК и гипертрофию кардиомиоцитов . В двух более поздних исследованиях на животных, в котором моделью для создания застойной сердечной недостаточности служили собаки, гипертрофия левого желудочка ослаблялась с помощью афрмакологической терапией анти-ФНОα (в одном исследовании использовали этанерцепт, а в другом- белок TNFR:Fc, который блокирует ФНОα) .

   Поскольку экспрессия ФНОα является контролируемой и индуцируемой ядерным фактором каппа-β (ЯФ-каппа β) , использование ингибиторов этого фактора , таких как куркуму (Curcuma longa) , может дать эффективную стратегию терапии. Наряду с РФК, ФНО-α и ЯФ-каппа β являются важными провоспалительными медиаторами во многих заболеваниях, например, ревматоидном артрите , сердечно-сосудистых заболеваниях и фиброзе почек . Эффективна ли терапия анти-ФНО-α для лечения митохондриальной дисфункции человека, остается показать в клинических испытаниях, но она является многообещающей.

   Пищевые добавки и лекарства- это не единственная стратегия потенциальной трапии. Диеты, богатые антиоксидантами и повышающие содержание глутатиона и других антиоксидантов, также имеют место как потенциальная стратегия. С использованием мышей в качестве моделей старения проверили две диеты, чтобы установить, какая из них более эффективно повышает уровень содержания глутатиона . Диета I состояла из основы из 170 г/кг белка и 100 г/кг жиров (тип жиров не специфицировался), которая затем обогащаласт 500 частями на миллион (чнм) витамина Е, 80 чнм витамина С, 300 чнм L- карнитина и 125 чнм липоевой кислоты. Диета II содержала ту же основу, что и диета I, плюс 500 чнм витамина Е, 80 чнм витамина С, 5 г/кг глутамина, 0.15 г/ кг лютеина и 11 дополнительных пищевых ингредиентов (напр., 15 г/кг брокколи, 10 г/кг рисовых отрубей, 8.8 г/кг морского масла, 0.25 г/кг водорослей, 0.05 г/кг куркумина и 0.3 г/кг селеновых дрожжей); сочетание флавоноидов, полифенолов и каротиноидов. При использовании диеты II, в отличие от диеты I, наблюдали повышение содержания восстановленного глутатиона в тканевых гомогенатах. Авторы полагают, что более высокая эффективность второй диеты обеспечивается более высоко концентрацией в ней различных антиоксидантов. Основываясь на знании молекулярных механизмов, употребление сывороточных (whey) белков, повышающих уровень содержания глутатиона , также может быть частью эффективной терапевтической стратегии.

   Не будет ли также преимуществом применение всех кофакторов, необходимых для синтеза и работы ферментов, участвующих в работе митохондрий (напр., L-карнитин, железо, цинк и медь)? Ответом на этот вопрос будет однозначно «да», но только для тех пациентов, которых диагностирован их недостаток. К примеру, железо не следует назначать, если у пациента избыток железа, поскольку у этом случае железо становится прооксидантом. В одном из исследований железо вводили крысам, у которых не наблюдалось дефицита железа, что привело к избытку железа и митохондриальным повреждениям . Еще одним примером является цинк. Цинк может конкурировать с медью за абсорбцию, что приводит к дефициту меди при дозах меньше 18.5 мг- 26 мг в день. Сам цинк или цинк, который не сбалансирован с медью, также может приводить к снижению абсорбции железа и его дефициту .

   Возможность создать персонализированный план лечения, основанный на функциональной оценке потребности в питательных веществах дает хорошие перспективы улучшения здоровья пациента. Информация о питании и физическое обследование может помочь клиницистам понимать некоторые явные проявления потенциального дефицита пищевых веществ (например, хейлоз при недостатке рибофлавина или снижение клеточно-опосредованного иммунитета при недостатке цинка), но корреляция между такими симптомами и недостатком в питательных веществах не всегда очевидна.

   При некоторых методах рутинного анализа крови можно выявить недостаток питательных веществ, например низкий гемоглобин при железодефицитной анемии. Однако, из-за высокой аффинности связывания железа с клетками красной крови, содержание железа в неэритроидных тканях снижается до того как упадет концентрация гемоглобина и еще до появления симптомов анемии. Тестирование окислительно- восстановительного статуса плазмы также может обеспечить некотоую полезную информацию, однако это не достаточно отражает окислительно- восстановительный статус тканей .

   Самым чувствительным и специфическим тестом на митохондриальную дисфункцию является анализ органических кислот в моче. Органические кислоты- это класс соединений в цепях биохимических реакций, которые преимущественно используют в клинике для выявления врожденных дефектов метаболизма у neonates . Согласно J. Alexander Bralley, PhD, и Richard S. Lord, PhD, двум ведущим мировым исследователям органических кислот, тестирование клинических соотношений органических кислот дает возможность выявить дисфункцию в процессе производства энергии в митохондриях, а также наличие недостатка питательных веществ и токсинов, неблагоприятно влияющих на процессы детоксикации .По результатам этих тестов можно получить некоторые рекомендации по питанию, которые помогут улучшить состояние пациента.

Заключение.

С тех пор как в 1960-х годах впервые были описаны митохондриальные заболевания, было приложено много усилий к пониманию значения митохондрий в процессах нормы, патологии и старения. В настоящее время известно, что широкий диапазон на вид не связанных заболеваний, от шизофрении до диабета, имеют в своей основе общие патологические механизмы, а именно митохондриальную дисфункцию, образование РФК и накопление повреждений в мтДНК. Антиоксидантная терапия обещает улучшение работы митохондрий, но тем не менее существуют непонятные аспекты в нашем понимании типов и соотношений антиоксидантов, их форм, которые дали бы наилучшие результаты. Однако поиск клиницистами рациональных способов терапии для своих пациентов, может заключить тестирование органических кислот в моче как попытку определить, какие питательные вещества необходимо использовать в качестве добавок. Безусловно, необходимы дополнительные клинические исследования, но если прогресс в понимании функций митохондрий не утратит своих темпов в последующие 50 лет, митохондриальне болезни и митохондриальную дисфункцию вскоре можно будет считать излечимыми.

Таблица 1. Признаки, симптомы и болезни, ассоциированные с дисфункцией митохондрий

Система органов	Возможные симптомы или болезнь
мышцы	Гипотония, слабость, судороги, мышечная боль, птоз, офтальмоплегия
мозг	Задержка развития, умственная отсталость, аутизм, слабоумие, припадки, нейро-психические нарушения, атипичный церебральный паралич, атипические мигрени, инсульты и инсультподобные состояния
нервы	Neuropathic боль и слабость (которая может быть прерывистой), острая или хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, отсутствие глубоких сухожильных рефлексов, нейропатические гастро-интестинальные проблемы (гастроинтестинальный рефлюкс, запор, псевдонепроходимость кишечника), обмороки, отсутствие избыточного потоотделения, нарушение терморегуляции
почки	дисфункция проксимальных почечных канальцев (синдром Фанкони (Fanconi)); возможна потеря белка (аминокислот), магния, фосфора, кальция и других электролитов
сердце	Нарушение проведения в сердце (сердечные блокады), кардиомиопатия
печень	Гипогликемия, нарушение глюконеогенеза, неалкогольное повреждение печени
глаза	Оптическая нейропатия, пигментный ретинит
уши	Нейросенсорная потеря слуха, чувствительность к аминогликозидам
поджелудочная железа	Диабет, экзокринная недостаточность поджелудочной железы
Системные нарушения	Неспособность набирать вес, низкий рост, утомляемость, респираторные проблемы, включая периодическую нехватку воздуха

Таблица 3. Наследственные состояния, в которые вовлечена дисфункция мотохондрий

Полное название патологии	Сокращенное название	Симптомы
Синдром Синдром Кернс-Сейра	КСС	Внешняя офтальмоплегия, нарушение проведения в сердце, нейросенсорная потеря слуха
Наследственная оптическая нейропатия Лебера	НОНЛ	Потеря зрения в молодом возрасте
Синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизозы)	MELAS	Когнитивные расстройства различной степени и слабоумие, лактатацидоз, инсульты и переходные ишемические атаки
Миоклоническая эпилепсия с рваными красными волокнами	МЭРКВ	Прогрессирующая миоклоническая эпилепсия, скопление пораженных митохондрий локализуется в области под сарколеммой мышечных волокон
Синдром Ли (Leigh), подострая склерозирующая энцефалопатия	-	Припадки, иземененные состояния сознания, слабоумие, дыхательная недостаточность
Нейропатия, атаксия, пигментный ретинит и птоз	НАПРП	Слабоумие вкупе с симптомами, обозначенными аббревиатурой
Мионейрогенетическая гастро-интестинальная энцефалопатия	МНГИЭ	Гастро-интестинальная псевдообструкция, нейропатия

Таблица 4. Ключевые питательные вещества, необходимые для функционирования митохондрий .

Необходимые для цикла ТКК	• Железо, сера, витамины (витамин В1), рибофлавин (витамин В2), пантотеновая кислота (витамин В5), цистеин, магний, марганец и липоевая кислота • Синтез гемма для гемозависимых ферментов цикла ТКК требует нескольких питательных веществ (железо, медь, цинк, рибофлавин, и пиридоксин (витамин В6) • Синтез L- карнитина требует аскорбиновой кислоты (витамина С)
Необходимые для комплекса ПДГ	Рибофлавин, никотиноавя кислота, тиамин, пантотеновая кислота и липоевая кислота
Необходимые для комплекса ЦПЭ	Убихинон (КоQ10), рибофлавин, железо, сера, медь
Необходимые для переноса электронов между компонентами комплекса ЦПЭ	Убихинон, медь, железо

Таблица 5. Ключевые ферменты и питательные ыещества, необходимые для окислительного фосфорилирования .

Ферменты	Марганец-супероксиддисмутаза (Mn-СОД), медь/цинк- супероксиддисмутаза (Cu/Zn- СОД), глутатионпероксидаза (ГП), пероксидредоксин III (ПР III)
Питательные вещества	Марганец, СОД, медь, цинк, глутатион (глутамин, глицин и цистеин), селен