ADMA и SDMA - метилированные производные аргинина

    

Новый взгляд на сосудистое здоровье. АДМА и СДМА.

АДМА — асимметричный диметиларгинин
СДМА — симметричный диметиларгинин
eNOS — эндотелиальная NO-синтаза
NO — оксид азота
ХБП — хроническая болезнь почек
CAT — катионные транспортеры аминокислот
PRMT —  protein arginine methyltransferases
SAM —  S-аденозилметионина
DDAH —  диметиларгинин диметиламино-гидролаза 

Введение

АДМА и СДМА — это эндогенные метаболиты аминокислоты аргинина, которые играют ключевую роль в регуляции сосудистой функции и азотного обмена. Они представляют собой диметилированные производные аргинина, образующиеся в результате активности ферментов белкового метаболизма. Однако их повышенные концентрации связаны с рядом патологических процессов, включая сердечно-сосудистые заболевания, хроническую болезнь почек (ХБП) и метаболические расстройства. 

Основная функция: АДМА активно ингибирует эндотелиальную NO-синтазу (eNOS), снижая продукцию оксида азота (NO) — важного регулятора сосудистого тонуса и противовоспалительного агента. СДМА, в отличие от АДМА, не влияет напрямую на eNOS, но конкурирует с аргинином за транспортные системы в клетках, что также нарушает продукцию NO. Аргинин, необходимый для синтеза NO, транспортируется в клетки через специализированные системы — катионные транспортеры аминокислот (CAT). Эти транспортёры переносят как аргинин, так и СДМА, так как обе молекулы структурно схожи. При недостатке аргинина eNOS переходит в «дисфункциональный» режим, что приводит к образованию супероксидного аниона (O₂•⁻) вместо NO.

Образование и жизненный цикл молекул АДМА и СДМА

1.      Метилирование аргинина

Белки, содержащие аргинин, подвергаются метилированию, которое катализируется ферментами семейства PRMT (protein arginine methyltransferases).

Метилирование происходит с использованием S-аденозилметионина (SAM) как донора метильной группы. В зависимости от типа PRMT ферменты добавляют метильные группы:

• PRMT1 и PRMT3: формируют асимметричные диметильные группы, что приводит к образованию АДМА.

• PRMT5: образует симметричные диметильные группы, которые формируют СДМА.

2.      Протеолиз метилированных белков

После выполнения своих функций белки подвергаются деградации через протеасомы или лизосомы.

В процессе распада белков высвобождаются свободные метилированные формы аргинина — АДМА и СДМА.

3.      Циркуляция в крови и выведение

После высвобождения АДМА и СДМА поступают в кровоток.

• АДМА метаболизируется ферментом DDAH (диметиларгинин диметиламино-гидролаза) до цитруллина и диметиламина. Этот процесс происходит преимущественно в печени и почках.

• СДМА не расщепляется DDAH и выводится через почки с мочой.

4.      Регуляция уровня

• DDAH (диметиларгинин диметиламино-гидролаза) — ключевой фермент для метаболизма АДМА. Его активность может снижаться при таких состояниях, как воспаление, гипергликемия, оксидативный стресс и воздействие токсинов.

• СДМА практически полностью зависит от экскреции почками, что делает его уровни особенно чувствительными к нарушениям почечной функции.

Биологическая роль

1.      АДМА — регулятор сосудистого тонуса.

Повышение уровня АДМА связано с развитием гипертонии, атеросклероза и других сосудистых патологий. 

АДМА ингибирует активность eNOS, что снижает продукцию NO.
Это ведет к: 

• Повышению сосудистого тонуса и артериального давления.

• Усилению окислительного стресса, способствующего повреждению эндотелия.

2.      СДМА и транспорт аргинина

Хотя прямого ингибирующего действия на eNOS у СДМА нет, он косвенно усиливает сосудистую дисфункцию, снижая уровень доступного аргинина. СДМА конкурирует с аргинином за транспортеры CAT-1 (cationic amino acid transporter), что снижает доступность аргинина для синтеза NO. 

3.      Баланс между аргинином, АДМА и СДМА 

Соотношение аргинин/АДМА считается важным маркером эндотелиальной функции. Нарушение этого баланса ведет к ухудшению вазорелаксации и прогрессированию заболеваний.

Механизмы действия АДМА и СДМА в патогенезе заболеваний

1.      Влияние на эндотелиальную функцию

АДМА снижает уровень NO, ключевого медиатора расслабления сосудов.  →

Снижение NO приводит к эндотелиальной дисфункции, что проявляется: 

• Повышением проницаемости сосудистой стенки.

• Усилением воспалительных процессов. 

• Накоплением липидов в стенках сосудов, что ускоряет атеросклероз. 

2.      Роль АДМА и СДМА в окислительном стрессе

• Повышение уровня АДМА усиливает образование свободных радикалов, особенно супероксидного аниона (O₂•⁻).

• Это приводит к образованию пероксинитрита (ONOO⁻) — токсического соединения, повреждающего клетки. 

3.      Выведение АДМА и СДМА из организма

• Метаболизм АДМА происходит через фермент диметиларгинин диметиламино-гидролазу (DDAH), которая расщепляет АДМА до цитруллина и диметиламина. 

• СДМА не метаболизируется DDAH и выводится из организма преимущественно почками. Это объясняет его накопление при хронической болезни почек. 

Клиническая значимость

1.      АДМА и сердечно-сосудистые заболевания

Повышенные уровни АДМА коррелируют с риском гипертонии, инфаркта миокарда и инсульта.  Высокий уровень СДМА фигурирует при сосудистом старении.

• В одном из крупных исследований (Framingham Heart Study) высокий уровень АДМА был связан с увеличением смертности от сердечно-сосудистых причин.

• Повышенные уровни АДМА были ассоциированы с нарушениями структуры и функции левого желудочка: увеличение массы, снижение фракции выброса.

• Соотношение аргинин/АДМА

Сниженное соотношение аргинин/АДМА указывает на эндотелиальную дисфункцию и может быть ранним предиктором сердечно-сосудистых заболеваний.

Баланс между аргинином и АДМА играет роль в поддержании сосудистого тонуса и нормального кровотока.

2.      СДМА и хроническая болезнь почек (ХБП)

СДМА отражает степень почечной недостаточности и накапливается у пациентов с ХБП. Его уровень является предиктором смертности и прогрессирования ХБП. 

АДМА, в свою очередь, влияет на сосудистую функцию и уровень NO, что приводит к эндотелиальной дисфункции и прогрессированию атеросклероза.

Оба маркера считаются уремическими токсинами, усугубляющими течение ХБП.

3.      Метаболический синдром и диабет

У пациентов с диабетом II типа наблюдается повышенный уровень АДМА, что связано с эндотелиальной дисфункцией и нарушением микроциркуляции. 

Снижение активности DDAH при метаболическом синдроме усиливает накопление АДМА. 

Причины повышения АДМА и СДМА:

• Возраст и хронический стресс 

• Неправильное питание: высокое содержание насыщенных жиров и дефицит антиоксидантов. 

• Заболевания: сахарный диабет, ХБП, ожирение. 

• Токсины: курение и алкоголь способствуют снижению активности DDAH. 

Заключение 

Дисбаланс АДМА и СДМА играет роль в патогенезе сердечно-сосудистых, почечных и метаболических заболеваний. Сегодняшние технологии открывают двери для изучения новых сторон у, казалось бы, вполне изученных заболеваний. Современные исследования подтверждают, что контроль уровней различных элементов метаболизма через питание, образ жизни и целевую терапию может улучшить прогноз жизни пациентов и снизить риск осложнений. 

АДМА и СДМА являются важными биомаркерами эндотелиальной функции и сосудистого здоровья. Понимание роли этих молекул открывает перспективы для разработки новых методов диагностики и лечения заболеваний, связанных с нарушением сосудистой функции.

Литература:

• Plasma Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) and Incidence of Cardiovascular Disease and Mortality in the Community

• Asymmetric (ADMA) and Symmetric (SDMA) Dimethylarginines in Chronic Kidney Disease: A Clinical Approach

• Plasma asymmetric dimethylarginine, L-arginine and Left Ventricular Structure and Function in a Community-based Sample

• Long-Term N-Acetylcysteine and L-Arginine Administration Reduces Endothelial Activation and Systolic Blood Pressure in Hypertensive Patients With Type 2 Diabetes

• Nutrition, physical activity, and cardiovascular disease: An update