Арабинитол, арабиноза

Обзор подготовила врач-биохимик, врач КЛД, к.м.н. Аведова Т.А. по материалам следующих публикаций:
Описание
Многие виды грибов обитают в организме здорового человека и считаются симбионтами. Баланс может изменяться из-за факторов, приводящих к чрезмерному росту грибов, а в некоторых случаях поражения могут стать инвазивными. Кандидозные инфекции могут быть серьезной угрозой у людей с ослабленным иммунитетом.
C. albicans - один из видов грибов, вызывающих заболевания у человека.
Основные преимущества и недостатки современных методов диагностики инвазивного кандидоза.
"Золотой стандарт" диагностики включает культуральные методы исследования и гистопатологию тканей. Основным преимуществом этих методов прямого выявления инвазивной грибковой инфекции является их высокая специфичность, в то время как их основными недостатками являются низкая чувствительность, длительность выполнения анализа (искл. гистопатология тканей) и инвазивность методов (искл. посев крови). Все эти существенные недостатки привели к разработке некультуральных методов исследования. [1]
Клиницисты давно заявляют о необходимости раннего выявления дисбаланса, которые не обязательно подвержены риску инвазивного чрезмерного роста, но могут существенно повлиять на состояние здоровья.
Для выявления чрезмерного роста грибов использовали повышение уровня арабинитола в сыворотке крови и моче. Ранние исследования арабинитола показали, что соотношение арабинитол/креатинин в сыворотке крови и моче у животных с инвазивным кандидозом возрастала прямо пропорционально общему количеству арабинитола и количеству колоний C. albicans. [2]
Арабинитол, арабиноза
Определение арабинитола и арабинозы в моче позволяет выявить избыточный рост грибов. Арабиноза относится к классу соединений, известных как альдопентозы. Альдопентоза - моносахарид, содержащий пять атомов углерода, включая альдегидную функциональную группу (CHO). Большинство сахаридов, встречающихся в природе, находятся в D-форме, однако L-арабиноза встречается чаще, чем D-арабиноза [8].

Арабиноза встречается в природе в качестве компонента гемицеллюлозы и пектина, а также как производное пищевых волокон. В природе существует всего два различных способа преобразования арабинозы: бактериальный и грибковый, которые отличны друг от друга: бактериальный путь превращает арабинозу в ксилулозу-5-Р, грибковый путь превращает арабинозу (5-углеродный сахар, который в основном поступает с пищей) в арабинитол [3].
Арабинитол также может быть получен из глюкозы и глицерина. Candida и другие дрожжеподобные грибы могут биотрансформировать арабинозу, глюкозу или глицерин в арабинитол, что позволяет арабинитолу служить маркером избыточного роста грибов [4].
В статье 2022 года, посвященной диагностике и лечению кандидоза, авторы рассмотрели метаболиты Candida и снова отметили, что арабинитол, а не арабиноза, был связан с уровнем Candida, за исключением C. krusei и C. Glabrata.
Виды Candida - дрожжеподобные грибы, члены сообщества комменсальных микроорганизмов человека, присутствуют на коже и слизистых оболочках полости рта, желудочно–кишечного тракта и мочеполовой системы. Эти грибы вызывают поверхностные или инвазивные инфекции у людей с ослабленным иммунитетом. Термин "инвазивный кандидоз" подразумевает тяжелую грибковую инфекцию, которая может проявляться кандидемией и вовлечением в инфекционный процесс других органов [5]. Факторами риска развития инвазивных кандидозов связаны с такими состояниями, как гематологические и солидные злокачественные новообразования, ожоги, хирургические вмешательства и методами лечения - трансплантация стволовых клеток и органов, использование иммунодепрессантов, антибиотиков, химиотерапия, гемодиализ, парентеральное питание. Длительное пребывание в больнице и госпитализация в отделении интенсивной терапии также относятся к факторам риска развития инвазивного кандидоза [5].
В зависимости от вида Candida у пациентов с инвазивным кандидозом могут быть обнаружены различные морфологические формы (дрожжевые грибы, псевдогифы и/или гифы). Все они являются патогенными и могут способствовать развитию различных стадий инфекционного процесса. Звездочка указывает на то, что C. krusei (известный как P. kudriavzevii) в настоящее время считается представителем рода Pichia, а не рода Candida [10].
Род Candida включает множество видов. Наиболее распространенными видами, формирующими нормальную микробиоту и потенциально вызывающими инвазивные инфекции, являются C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis и C. parapsilosis. Эти пять видов ответственны за более чем 90% инвазивных инфекций. Другие виды Candida в меньшей степени вызывают инвазивный кандидоз.
Новый вид Candida — C. auris — недавно стал известен как возбудитель инвазивного кандидоза, впервые выявленный в 2009 году в Японии, позже был обнаружен на всех континентах, кроме Антарктиды. C. auris легко образует биопленки, сохраняется на различных поверхностях и обладает высоким потенциалом внутрибольничной передачи.
Кандидемия, заражение крови грибами рода Candida, четвертая по значимости причина внутрибольничных инфекций в Соединенных Штатах Америки и седьмая в Европе.
Общая смертность от кандидемии составляет 22-75% [6]. Распространение определенных видов Candida как причины инвазивных инфекций может зависеть от сопутствующих заболеваний и используемых противогрибковых препаратов. C. glabrata чаще всего выделяется у пациентов со злокачественными новообразованиями и после трансплантации, а C. krusei - у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, при которых флуконазол применяется в качестве профилактики [5]. Выявление возбудителей кандидозов – важный этап в диагностике из-за большого разнообразия видов Candida и врожденной или приобретенной резистентности к противогрибковым препаратам, характерной для отдельных видов.
В ходе программы противогрибкового эпиднадзора в рамках исследования SENTRY, которая проводилась в течение 20 лет с 1997 по 2016 год в 135 медицинских центрах в 39 странах, было собрано и проанализировано 20 788 образцов Candida. Наиболее распространенным видом был C. albicans: на его долю приходилось 46,9% случаев, за которыми следуют C. glabrata и C. parapsilosis - 18,7% и 15,9% соответственно. C. tropicalis был выделен в 9,3% случаев, C. krusei - в 2,8%, другие различные виды Candida – в 6,5% (рис. 5) [5].

Арабинитол - сахарный спирт, существующий в двух формах: D-арабинитол и L-арабинитол. Уровни D-арабинитола в сыворотке и моче повышаются по мере размножения Candida и могут свидетельствовать об инвазивном кандидозе. L-арабинитол встречается в природе, но не вырабатывается грибами.
L-арабинитол и D-арабинитол являются энантиомерами (оптическими изомерами), которые присутствуют в жидкостях организма человека (моче и сыворотке). Основные виды Candida (*за исключением C. glabrata и C. krusei/P. kudriavzevi) продуцируют D-арабинитол. Наличие L-арабинитола в организме не связано с присутствием и жизнедеятельностью дрожжеподобных грибов, и метаболизм L-формы осуществляется другими биохимическими путями. В связи с этим было предложено рассчитывать соотношение количества D- и L-арабинитола, а также D-арабинитола и креатинина (показатель нарушения функции почек).
У пациентов с гематологической патологией разработан метод определения содержания эндогенно продуцируемого арабинитола путем расчета соотношения D- и L-арабинитола в моче (соотношение DA/LA) в качестве маркера для диагностики инвазивного кандидоза.
Хотя в некоторых исследованиях отмечается необходимость оценки соотношения D- и L-арабинитола, точное разделение может быть затруднено, что может привести к ложным результатам. В первую очередь он был разработан для пациентов с нарушением функции почек. Определение общего содержания арабинитола в моче может быть использовано для выявления возможного дисбаланса или чрезмерного роста грибов/кандидоза. Отрицательный результат или низкий уровень арабинитола подтверждает отсутствие чрезмерного роста грибов.
В 1980-х годах некоторые исследователи предположили, что дрожжеподобные грибы играют значительную роль у детей с РАС.
Было отмечено, что чрезмерное и длительное воздействие антибиотиков приводило к дисбактериозу кишечника и вызывало избыточный рост дрожжей C. albicans в ЖКТ.
Выделяемые кандидой токсины, нарушают работу иммунной системы и могут влиять на работу мозга, способствуя развитию аутичного поведения. C. albicans может вызывать повреждения в кишечнике, разрушая защитный слой муцина действием муколитических ферментов.
Колонизация Candida в ЖКТ задерживает заживление поражений, что создает порочный круг, при котором незначительное воспаление способствует развитию грибковой колонизации, а грибковая колонизация способствует дальнейшему воспалению.
Некоторые исследования показали, что Candida способны вызывать не только серьезные и долговременные нарушения иммунной системы, но и поражать мозг. У кандиды развилась способность преодолевать гематоэнцефалический барьер и прикрепляться к тканям мозга.
Предположили, что чрезмерный рост C. albicans может быть связан с РАС, поскольку дрожжеподобные грибы вырабатывают аммиак (NH3), который в сочетании с пропионовой кислотой присутствует в желудочно-кишечном тракте и может превращаться в β-аланин [7].
β-аланин структурно сходен с ингибирующим нейромедиатором гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК), которая присутствует в больших количествах у пациентов с аутизмом. Структура β-аланина почти идентична структуре ГАМК, за исключением дополнительного атома углерода. Β-аланин может проникать через гематоэнцефалический барьер и использоваться в головном мозге в качестве частичного антагониста, блокируя рецепторы ГАМК, тем самым способствуя выработке большего количества ГАМК для достижения равновесия.
Candida sp. может увеличивать выработку серотонина (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) в кишечнике, снижая его синтез в головном мозге за счет потребления его предшественника - триптофана, что приводит к гиперсеротонинемии и изменении поведения у детей с РАС. Нарушение метаболизма предшественника серотонина, триптофана, наблюдается при аутизме и эпилепсии, которые очень часто диагностируются у детей с РАС.

Список используемой литературы:

1. Yeo S. F., Wong B. Current status of nonculture methods for diagnosis of invasive fungal infections //Clinical microbiology reviews. – 2002. – Т. 15. – №. 3. – С. 465-484.

2. Holak E. J., Wu J., Spruance S. L. Value of serum arabinitol for the management of Candida infections in clinical practice //Mycopathologia. – 1986. – Т. 93. – С. 99-104.

3. Seiboth B., Metz B. Fungal arabinan and L-arabinose metabolism //Applied Microbiology and Biotechnology. – 2011. – Т. 89. – С. 1665-1673.

4. Bernard E. M. et al. Rate of arabinitol production by pathogenic yeast species //Journal of Clinical Microbiology. – 1981. – Т. 14. – №. 2. – С. 189-194.

5. Barantsevich N., Barantsevich E. Diagnosis and treatment of invasive candidiasis //Antibiotics. – 2022. – Т. 11. – №. 6. – С. 718.

6. Barantsevich N., Barantsevich E. Diagnosis and treatment of invasive candidiasis //Antibiotics. – 2022. – Т. 11. – №. 6. – С. 718.

7. (PDF) Candida Albicans Infection in Autism (researchgate.net)

8. Kumar V. et al. Arabinose as an overlooked sugar for microbial bioproduction of chemical building blocks //Critical Reviews in Biotechnology. – 2024. – Т. 44. – №. 6. – С. 1103-1120.

9. Herman A., Herman A. P. Could Candida overgrowth be involved in the pathophysiology of autism? //Journal of Clinical Medicine. – 2022. – Т. 11. – №. 2. – С. 442.

10. Christensson B., Sigmundsdottir G., Larsson L. D-arabinitol-a marker for invasive candidiasis //Medical mycology. – 1999. – Т. 37. – №. 6. – С. 391-396.

11. Pitarch A., Nombela C., Gil C. Diagnosis of invasive candidiasis: from gold standard methods to promising leading-edge technologies //Current Topics in Medicinal Chemistry. – 2018. – Т. 18. – №. 16. – С. 1375-1392.

12. Shaw W., Kassen E., Chaves E. Increased urinary excretion of analogs of Krebs cycle metabolites and arabinose in two brothers with autistic features //Clinical chemistry. – 1995. – Т. 41. – №. 8. – С. 1094-1104.