Эстрогены

Обзор подготовила врач-биохимик, врач КЛД, к.м.н. Аведова Т.А.
Детоксикация эстрогенов
Эстрогены - половые гормоны, ответственные за развитие и регуляцию женской репродуктивной системы и вторичных половых признаков, играют важную роль во многих биологических функциях организма, включая сердечно-сосудистую и костную системы, настроение и даже здоровье кожи [1,2]
Метаболизм эстрогенов - биохимический процесс, который включает в себя расщепление, утилизацию эстрогенов и регулирование их уровня в организме. Существует три основных эндогенных эстрогена, обладающих эстрогенной гормональной активностью: эстрон (E1), эстрадиол (E2) и эстриол (E3) [3]. Эстрадиол, эстрон, является наиболее мощным и распространенным. Другой эстроген, называемый эстетрол (E4), вырабатывается только во время беременности [4]. Эстрогены перерабатываются, метаболизируются и выводятся из организма в несколько этапов.
Фаза I Гидроксилирование:
Три основные формы эстрогенов – E1, E2 и E3 – окисляются ферментами семейства цитохрома P450. При участии изоферментов семейства CYP на 3 гидроксиметаболита 2-OH, 4-OH и 16-OH. Каждый из этих метаболитов обладает разным окислительным потенциалом. Окисление может привести к клеточной дегенерации, ухудшению здоровья клеток и повышению риска нарушения их функционирования.
Предпочтительным путем метаболизма является расщепление на метаболит 2-OH, считается наиболее стабильным и “хорошим” метаболитом. Этот путь является защитным, менее канцерогенным и антипролиферативным, он менее прочно связывается с эстрогеновыми рецепторами [5].
Эстрогены также могут метаболизироваться по пути 4-ОН, который считается “плохим” эстрогеном, поскольку он может повреждать ДНК и потенциально вызывать злокачественную трансформацию клеток.
16-ОН-также исторически считается “плохим” или «опасным» и обладает высокой эстрогенной активностью, прочно связываясь с рецепторами эстрогена. Он более пролиферативен, вызывая такие проблемы, как разрастание тканей в молочных железах, эндометрии и яичниках [5]. На этом этапе критически важно: какой из путей трансформации будет доминировать, так как гидроксилированные производные эстрогенов имеют абсолютно разную биологическую активность.
На этой стадии метаболиты эстрогена являются очень агрессивными и считаются свободными радикалами. Они могут нанести вред организму, если они не пройдут следующие стадии метаболизма эстрогена [1].

2-ОН – предпочтительный, онкопротективный, он обозначен зеленой частью круга. По этому пути выводится большая часть эстрогенов (60-80%).
4-ОН - самый проблемный путь. Оптимально, чтобы по этому пути выводилось менее 10% эстрогенов. Наименее желательный путь, поскольку он может привести к образованию реактивных эстрогенных продуктов, которые потенциально могут повредить ДНК.
16-ОН - 13-30% эстрогенов метаболизируются по этому пути. Нежелательно поступление слишком большого количества эстрогенов по этому пути, поскольку дисбаланс отразится на здоровье костной ткани.
Фаза II: Метилирование, глюкуронидация и сульфатирование эстрогенов
Метилирование – одна из наиболее распространенных, универсальных и очень важных биохимических реакций в организме. В результате этой реакции к эстрогенам, с помощью фермента катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) присоединяется метильная группа (-СН3). Для полноценного метилирования обязательно наличие в организме в достаточном количестве доноров метильных группировок и кофакторов этой реакции: S-аденозилметионина (SAMe), витаминов В6, В12, фолиевой кислоты, бетаина (триметилглицина), причем ключевую роль играет фолиевая кислота. Метилирование превращает метаболиты из окислительных форм в стабильные, водорастворимые, готовые к выведению из организма.
На следующем этапе (глюкуронидация и сульфатирование), также в рамках II фазы детоксикации, метаболиты 2- и 4-гидроксиэстрогенов связываются с сульфатами, глутатионом или глюкуроновой кислотой в печени и с желчью выводятся через кишечник из организма. Нарушение этих процессов также опасно, поскольку увеличивает риск развития гормонозависимых пролиферативных гинекологических заболеваний. Заболевания печени (гепатиты, жировой гепатоз) и желчного пузыря (дискинезии желчевыводящих путей, желчнокаменная болезнь и др.) – также нарушают процессы детоксикации и выведения метаболитов.
Однако, матаболизм эстрогенов на этом не заканчивается, даже если эстрогены прошли все описанные стадии детоксикации по безопасному пути. Если пациентка имеется дисбактериоз и/или ее питание не содержит достаточное количество клетчатки (пищевых волокон), то кишечная флора выделяет в избыточных количествах фермент β-глюкуронидазу, которая отщепляет глюкуроновую кислоту от детоксицированных эстрогенов. Эстрогены, оставшись без глюкуроновой кислоты, дальше свободно всасываются (рециркулируют) через кишечную стенку, таким образом увеличивается общее количество эстрогенов в организме.
Однако, 16-гидроксиэстрогены не подвергаются дальнейшим метаболическим превращениям во II фазе детоксикации и непосредственно включаются в общее количество активных эстрогенов. В связи с этим, очень важно не допустить их формирования в I фазе детоксикации путем модуляции активности цитохромов.

Измерение содержания метаболитов эстрогена в моче для оценки риска развития рака

Определение соотношения 2:16
Соотношение 2-гидроксиэстрона (2OHE1) к 16 альфа-гидроксиэстрону (16OHE1) или индекса метаболизма эстрогенов (EMI) должно быть больше 2,0 и в пределах верхней границы нормы. Любая женщина, принимающая ЗГТ и имеющая низкий уровень EMI, должна находиться под тщательным наблюдением врача для контроля уровня метаболитов в моче. Женщины с низким уровнем EMI могут получать лечение с помощью индол-3-карбинола (I3C) и дииндолилметана (DIM), потреблять молотые семена льна и сою [6]. Основными метаболитами эстрадиола и эстрона являются те, которые гидроксилированы либо в С-2, либо в С-16 положениях.
2-гидроксиэстрон (2OHЕ1) практически лишен периферической биологической активности, секреции гонадотропинов и пролиферации клеток.
Было показано, что 2OHE1 обладает умеренным антиэстрогенным эффектом, в связи с чем он называется “хорошим эстрогеном”. 16 альфа-гидроксилированные метаболиты: 16 альфа-гидроксиэстрон (16ОНЕ1) и эстриол (E3), являются агонистами эстрогена.
Женщины с раком молочной железы и эндометрия имеют выраженное повышение 16-альфа-гидроксилирования, что является существенным фактором риска развития эстрогензависимых опухолей. Опухоли в других тканях, чувствительных к эстрогенам, также подвержены влиянию 16OHE1. Например, соотношение 2OHE1/16OHE1 снижается, тяжесть рецидивирующего респираторного папилломатоза увеличивается.
Соотношение 2-гидроксиэстрона и 16-альфа-гидроксиэстрона - не только фактор риска развития рака молочной железы, но и фактор неадекватной активности эстрогенов. 16 альфа-гидроксиэстрон стимулирует митоз и размножение клеток, что иногда нежелательно при определенных заболеваниях. Было обнаружено, что уровень 16 альфа-гидроксиэстрона повышен у лиц, подверженных риску развития рака молочной железы, а также других заболеваний, связанных с гипериммунной активностью, таких как системная красная волчанка и ревматоидный артрит. Содержание 16-альфа-гидроксиэстрона было в 10 раз выше у таких пациентов в сравнении с группой контроля. Поэтому при лечении пациентов с аутоиммунными заболеваниями следует оценивать метаболизм эстрогенов.
Образование костной ткани стимулируется 16α-ОНЕ1 и Е2, поэтому существует потенциальный риск развития остеопороза у пациентов с очень высоким соотношением 2/16, особенно если это высокое соотношение вызвано очень низким показателем16α-ОНЕ1.
Поскольку существует оптимальный уровень 2- и 16-гидроксиэстрона, сравнение этих двух уровней может быть очень полезным. У 10 786 женщин, наблюдавшихся в течение 5,5 лет, более высокий показатель соотношения 2:16 коррелировал с более низким риском развития рака молочной железы.
Изменение соотношения с помощью I3C (индол-3-карбинол) показало многообещающий терапевтический эффект не только при ЭР-позитивном, но и при ЭР-негативном раке.
Исследование, касающееся соотношения 2:16, имело клиническую ценность при других видах рака. В группе из 8 пациентов с раком шейки матки у 4 из 8 пациентов была достигнута полная ремиссия, поскольку их соотношение 2:16 улучшилось в зависимости от дозы.
Наибольший эффект наблюдался в группе, принимавшей I3C 14 в дозе 200 мг в день. Поскольку речь идет о метаболитах, предпочтительным методом определения соотношения 2:16 является определение в моче. Соотношение 2:16 не зависит от продолжительности менструального цикла или состояния менопаузы.
Коррекция соотношения 2:16
Соотношение 2:16 легко поддается коррекции, в отличие от факторов риска, обусловленных генетикой. Индол-3 карбинол (I3C), определяющий содержание метаболитов эстрогена в моче, значительно улучшает соотношение 2:16. Снижение риска метастазирования было обнаружено при повышении соотношения. Физические упражнения и диета с высоким содержанием белка также корректируют значение. Несмотря на то, что существует большое количество исследований, демонстрирующих безопасность применения I3C, более поздние исследования отдают предпочтение DIM, производному I3C, поскольку он не повышает уровень 4OHE1. [6]
Повышенный риск, связанный с эстрогенами и их метаболитами, привел к поиску соединений, которые безопасно оказывают эстрогеноподобное действие и снижают выработку 16OHE1. Женщинам с низким уровнем соотношения 2:16 можно назначать I3C и DIM, серосодержащие БАД, а также молотые семена льна и сою. Изофлавоны сои (например, даидзеин и генистеин) - природные соединения, практически не влияют на развитие опухолей и обладают многими эстрогеноподобными свойствами, несмотря на то что они действуют через разные рецепторы в тканях-мишенях. Доказано, что употребление в пищу соевых продуктов и льна благоприятно влияет на выработку 2- и 16-гидроксиэстрона.
Есть данные, свидетельствующие о том, что I3C может усиливать 4-гидроксилирование эстрона и эстрадиола, в то время как DIM - нет. Было доказано, что 4-гидроксилирование способствует развитию рака молочной железы и предстательной железы в тканях за счет стимуляции рецепторов эстрогена, а также повреждения ДНК. Кроме того, он повышен у больных раком молочной железы. [6] 4OHE1 является чрезвычайно незначительным метаболитом, составляющим менее 1% метаболизма эстрогенов, поэтому еще предстоит выяснить, является ли этот метаболит или аддукты ДНК, образующиеся в результате его активности, важными маркерами при оценке риска развития рака.
Предполагается, что другие компоненты семейства крестоцветных также участвуют в метаболизме эстрогенов. [4] Кроме того, сера, содержащаяся в овощах семейства крестоцветных, повышает активность глутатион-S-трансферазы. Овощи семейства крестоцветных улучшают глюкуронидацию, способствуя выведению метаболитов эстрогенов, уменьшают повреждение ДНК, что можно определить количественно по снижению содержания 8-ОН-2-дезоксигуанозина, окислительного маркера повреждения ДНК. Добавление льняного семени в дозе 10 г/сут значительно повышает соотношение 2/16 в моче, что свидетельствует о химиопротекторном эффекте при раке молочной железы.
Незаменимые жирные кислоты
Класс полиненасыщенных жирных кислот Омега-3 - источник питательных веществ, который может стать перспективным средством для дополнительной профилактики рака. Возможные механизмы химиопротекторного действия жирных кислот включают стимулирование синтеза эйкозаноидов, модуляцию метаболизма эстрогенов и связывания эстроген-рецепторов. Повышение 2-гидроксилирования эстрадиола наблюдается при росте опухолевых клеток при РМЖ в присутствии Омега-3 ЖК. Кроме того, докозагексаеновая кислота (ДГК) вызывает снижение связывания эстрадиола с рецепторами эстрогенов. [4] Омега-6 жирные кислоты могут оказывать противоположное действие. Высокое потребление Омега-6 жирных кислот, линолевой кислоты и арахидоновой кислоты, ингибирует детоксикацию эстрогенов путем 2-гидроксилирования и увеличивает 16α-гидроксилирование.
Омега-3 жирные кислоты обладают потенциалом подавлять рост эстроген чувствительных опухолей. Исследования, упомянутые выше, показали, что ДГК подавляет рост клеток шейки матки, инфицированных вирусом папилломы человека (ВПЧ), не влияя на рост нормальных клеток. Линолевая и эйкозапентаеновая кислоты не оказывали такого эффекта. [4]

Список используемой литературы:

1. Al-Shami K. et al. Estrogens and the risk of breast cancer: A narrative review of literature //Heliyon. – 2023. – Т. 9. – №. 9.

2. Soltysik K., Czekaj P. Membrane estrogen receptors-is it an alternative way of estrogen action //J Physiol Pharmacol. – 2013. – Т. 64. – №. 2. – С. 129-142.

3. Simpson E. R. Sources of estrogen and their importance //The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. – 2003. – Т. 86. – №. 3-5. – С. 225-230.

4. Lord R. S., Bongiovanni B., Bralley J. A. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites //Alternative Medicine Review. – 2002. – Т. 7. – №. 2. – С. 112-129.

5. You J. et al. Rapid quantification of human urinary estrogens and estrogen metabolites by HPLC mass spectrometry //Microchemical Journal. – 2019. – Т. 147. – С. 157-162.

6. Lord R. Measuring Urinary Estrogen Metabolites for Cancer Risk Assessment. – 2006.