Мы в соцсетях:
Гепсидин
Последние годы мы часто слышим о значимости железа. Доктора используют анализ на железо для определения патогенеза анемии у каждого пациента – это обязательная процедура при диагностике анемии любого генеза. Слова «железодефицитная анемия» знакомы уже каждому простому обывателю. Но как часто мы слышим о гепсидине? Достаточно редко, хотя он является ведущим гормоном в обмене железа. Чем он представлен? Почему важно исследовать его уровень, также как и уровень железа? Как его неверный обмен свидетельствует о патологиях, таких как гемохроматоз, талассемия, железодефицитная анемию и другие? Об этом Вы узнаете в этой статье.
Гепсидин — это пептидный гормон, который играет ключевую роль в регуляции обмена железа в организме. Он вырабатывается в печени и регулирует количество железа, поступающего в кровь. Основная функция гепсидина заключается в контроле активности белка ферропортина, который транспортирует железо из клеток (таких как клетки кишечника, макрофаги и клетки печени) в кровоток. Когда уровень гепсидина повышается, ферропортин блокируется, и железо накапливается в клетках, снижая его уровень в крови. При понижении уровня гепсидина ферропортин снова становится активным, что позволяет железу поступать в кровоток.
Основные факторы, которые могут влиять на уровень гепсидина:
· Воспаление и инфекции — ↑ повышают уровень гепсидина, ограничивая поступление железа, что является защитным механизмом организма для уменьшения доступности железа для патогенов.
· Дефицит железа или гипоксия — ↓ снижают уровень гепсидина, что увеличивает всасывание железа из пищи.
Для лучшего понимания патогенеза, нужно понять метаболизм гепсидина в клетках и крови.
Как образуется гепсидин?
Повторимся, что гепсидин — это небольшой пептидный гормон, чья активная форма состоит из 25 аминокислот (гепсидин-25), играет ключевую роль в регуляции уровня железа в организме, подавляя его всасывание в кишечнике и высвобождение из запасов в клетках. Существует также «простой» гепсидин – гепсидин-20, -22 и другие укороченные варианты гепсидина, которые также могут существовать в организме. Укороченные формы могут иметь различную степень биологической активности, но обычно они менее эффективны в регуляции обмена железа.
Гепсидин-25 является основной и наиболее биологически активной формой, тогда как другие варианты могут быть результатом процессов, таких как протеолитическое расщепление.
Активная форма образуется при активации генов, в гепатоцитах, из своего предшественника — про-гепсидина, который затем подвергается процессу протеолиза (расщепления) с помощью ферментов, что приводит к образованию активного гепсидина (происходит этот процесс в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи гепатоцитов). Затем гепсидин может выйти в кровоток.
Как образуется гепсидин?
Уровень гепсидина регулируется несколькими сигнальными путями. Основные стимулы для его синтеза/ингибирования - уровень железа в организме, воспаление и потребности в эритропоэзе. Разберем каждый механизм подробно.
Воспаление
Воспалительные цитокины, особенно интерлейкин-6 (IL-6), активируют путь JAK/STAT, который стимулирует синтез гепсидина в печени. Этот механизм активируется при воспалительных процессах (в т.ч. при хронических воспалительных заболеваниях и инфекциях) что может приводить к развитию анемии, связанной с воспалением.
JAK/STAT
· JAK расшифровывается как Janus Kinase (Янус-киназа).
Это группа белков, которые активируются в ответ на внешние сигналы, такие как цитокины.
· STAT означает Signal Transducer and Activator of Transcription (переносчик сигнала и активатор транскрипции).
Эти белки передают сигналы от клеточной поверхности в ядро, регулируя экспрессию определённых генов.
Как работает сигнальный путь JAK/STAT?
1. Воспалительные цитокины, такие как IL-6 (интерлейкин-6), активируют JAK-киназы, которые, в свою очередь, активируют белки STAT.
2. STAT-белки перемещаются в ядро и запускают синтез гепсидина, что ограничивает доступ железа в кровоток. Это защитный механизм при воспалении, поскольку снижает доступность железа для патогенов, которые используют его для роста.
Уровень железа
BMP/SMAD
· BMP расшифровывается как Bone Morphogenetic Proteins (костные морфогенетические белки).
Это группа белков, которые участвуют в регуляции роста, развития тканей и гомеостаза железа.
· SMAD — это группа внутриклеточных белков, которые передают сигналы от рецепторов BMP в клетке к ядру, где они влияют на экспрессию генов.
Как работает сигнальный путь BMP/SMAD?
1. Когда уровень железа в организме высокий, белок BMP связывается с рецепторами на поверхности гепатоцитов.
2. Это активирует внутриклеточные белки SMAD, которые транспортируются в ядро клетки и стимулируют транскрипцию (синтез) гена гепсидина.
3. Таким образом, этот путь помогает увеличить выработку гепсидина в ответ на высокий уровень железа и регулирует его поступление в кровь.
Эритропоэз
При увеличенной потребности в железе для синтеза новых эритроцитов, например, после кровопотери или при лечении эритропоэтином, выработка гепсидина подавляется через гормон эритроферрон. Это позволяет организму мобилизовать больше железа для синтеза гемоглобина и новых эритроцитов.
· Эритропоэтин – стимулятор эритропоэза.
Почки реагируют на гипоксию или кровопотерю, начинается компенсация недостатка кислорода и его транспорта: эритропоэз и выработка эритропоэтина. Сам эритропоэтин увеличивает количество эритроцитов.
· Эритроферрон — ключевой регулятор.
В условиях усиленного эритропоэза выделяется гормон эритроферрон, содержащийся в красном костном мозге и подавляющий синтез гепсидина. Это ослабляет тормозящий эффект последнего на ферропортин (который транспортирует железо из клеток в кровь), позволяя бόльшему количеству железа всасываться в кишечнике и освобождаться из макрофагов, перерабатывающих старые эритроциты. Таким образом, больше железа становится доступным для синтеза гемоглобина в процессе образования новых эритроцитов.
Неверный метаболизм гепсидина может свидетельствовать о некоторых патологиях.
Анемия хронических заболеваний (АХЗ)
Механизм:
Анемия хронических заболеваний возникает при длительных воспалительных состояниях, таких как хронические инфекции, рак или аутоиммунные болезни (например, ревматоидный артрит). При воспалении организм вырабатывает цитокины, такие как интерлейкин-6 (IL-6), которые стимулируют печень к увеличению продукции гепсидина через путь JAK/STAT.
Влияние на гепсидин:
Воспаление вызывает повышение уровня гепсидина, что приводит к снижению всасывания железа из кишечника и его мобилизации из депо (макрофагов). В результате, даже при нормальном уровне железа в организме, оно не доступно для синтеза гемоглобина, что вызывает анемию.
Особенность:
АХЗ характеризуется наличием нормального или повышенного уровня железа в организме, но его дефицитом в крови, что называется функциональным дефицитом железа. Если при такой форме анемии давать препараты железа, могут возникнуть следующие опасности:
1. Отложение избыточного железа. Поскольку организм не может эффективно использовать железо из-за высокого уровня гепсидина, введённое железо может накапливаться в органах (печень, сердце), вызывая токсические эффекты.
2. Отсутствие эффекта от терапии. Добавление железа не улучшит уровень гемоглобина, так как основная причина анемии — это нарушение перераспределения железа, а не его дефицит.
3. Усиление воспаления. Препараты железа могут стимулировать образование свободных радикалов, что может усилить воспалительный процесс, особенно при уже существующем хроническом заболевании.
Лечение АХЗ чаще направлено на коррекцию основного заболевания и улучшение контроля воспаления.
Механизм:
Это генетическое заболевание, при котором происходит избыточное накопление железа в организме. Это вызвано дефектом в генах, регулирующих уровень гепсидина, таких как HFE, HJV, или TFR2.
Влияние на гепсидин:
Из-за мутаций в этих генах синтез гепсидина снижается или полностью отсутствует, что приводит к неконтролируемому всасыванию железа из пищи. Без гепсидина ферропортин остаётся активным и не блокируется, что позволяет железу накапливаться в тканях.
Последствия:
Избыток железа откладывается в органах, таких как печень, сердце и поджелудочная железа, что приводит к их повреждению и таким осложнениям, как цирроз печени, сердечная недостаточность и диабет.
Механизм:
Талассемия — это группа наследственных заболеваний крови, при которых нарушается синтез глобиновых цепей, составляющих гемоглобин. Основной формой является β-талассемия, при которой нарушен синтез β-цепей гемоглобина.
Влияние на гепсидин:
При талассемии наблюдается усиленный эритропоэз, который подавляет синтез гепсидина через увеличение продукции эритроферрона (гормона, регулирующего уровень гепсидина). Это снижает уровень гепсидина, что приводит к увеличению всасывания железа и его накоплению в организме.
Последствия:
Пациенты с талассемией часто страдают от перегрузки железом, особенно если они получают регулярные переливания крови. Это вызывает такие осложнения, как сердечные заболевания, цирроз печени и эндокринные нарушения.
Серповидно-клеточная анемия
Механизм:
Это наследственное заболевание, при котором эритроциты имеют аномальную форму (в виде серпа) из-за мутации в гене, кодирующем β-цепь гемоглобина. Такие клетки менее устойчивы и имеют сокращённый срок жизни, что вызывает хроническую анемию.
Влияние на гепсидин:
У пациентов с серповидно-клеточной анемией также наблюдается усиленный эритропоэз для компенсации разрушения эритроцитов. Это подавляет гепсидин через продукцию эритроферрона. В результате у таких пациентов может развиваться перегрузка железом, особенно если они получают регулярные переливания крови.
Последствия:
Железо накапливается в органах, таких как печень и сердце, что вызывает токсичность и осложнения, связанные с перегрузкой железом.
Краткие итоги
При наличии данных заболеваний требуется проверка и оценка уровня гепсидина-25, ведь как мы понимаем: без него метаболизм железа невозможен, поэтому определение его уровня обязательно, чтобы не допустить профицита и предотвратить нежеланные эффекты. Наша лаборатория предлагает выполнить исследование активного гепсидина-25 в сыворотке крови методом ИФА. При оценке статуса железного обмена мы акцентируем внимание именно на активной форме гепсидина - только она влияет на метаболизм железа, в то время как гепсидин-20, гепсидин-22 и прочие являются побочными продуктами протеолиза гепсидина-25.
Гепсидин играет центральную роль в регуляции обмена железа т.к. блокирует ферропортин, не давая железу выходить в кровь и приводя к накополению его к в клетках. Активность гепсидина регулируется через 3 основных пути: уровнем железа в организме, воспалением и при усилении потребности в эритропоэзе. Дисбаланс гепсидина-25 может говорить о серьёзных патологиях. Избыточная продукция гепсидина приводит к железодефицитным состояниям (как при анемии хронических заболеваний), тогда как его дефицит — к перегрузке железом (как при гемохроматозе и талассемии). Сдача теста на уровень гепсидина-25 даст возможность улучшить прогноз заболевания, потому что при подборе тактики лечения врач не будет использовать излишние препараты железа, чем избежит побочные эффекты его накопления.
