Кортизол: гормон стресса и адаптации

Кортизол: гормон стресса и адаптации

Физиология и регуляция
Кортизол — главный глюкокортикоидный гормон человека, синтезируемый из холестерола в коре надпочечников. Его выработка регулируется по принципу сложной цепи, объединяющей гипоталамус, гипофиз и надпочечники — так называемой оси HPA (Hypothalamic–Pituitary–Adrenal).

В ответ на стресс гипоталамус выделяет кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH), который стимулирует переднюю долю гипофиза к секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ). АКТГ, в свою очередь, активирует кору надпочечников, усиливая выработку кортизола. Повышение уровня кортизола включает механизм обратной связи — он свободно проходит через гематоэнцефалический барьер и связывается с двумя типами рецепторов с минералокортикоидными рецепторами (MR), которые поддерживают базовый уровень торможения HPA-оси и глюкокортикоидными рецепторами (GR), замедляя транскрипцию генов CRH, AVP и POMC (предшественника АКТГ). Это снижает дальнейший выброс АКТГ и CRH.
Локально активность кортизола регулируется ферментами 11β-гидроксистероиддегидрогеназой (11β-HSD): 11β-HSD1 восстанавливает неактивный кортизон в активный кортизол. 11β-HSD2 инактивирует кортизол в кортизон, защищая ткани от избытка гормона. Таким образом, мозг способен локально регулировать уровень активного кортизола, независимо от его концентрации в системном кровотоке.

Это динамическая, тонко настроенная система, где важно правильное функционирование каждой её части. На активность оси HPA влияют миндалина, гиппокамп и префронтальная кора — центры, отвечающие за эмоциональную реакцию на стресс. 
Современные исследования уточняют, что активность HPA-оси не изолирована. Система тесно связана с регуляцией других гормонов — вазопрессина, мелатонина, гонадолиберина и дегидроэпиандростерона (ДГЭА).

ДГЭА действует как функциональный антагонист кортизола и как биомаркер её функционального состояния, он смягчает действие кортизола на мозг и иммунную систему. Он способствует восстановлению, регенерации и адаптационной перестройке после стрессовой реакции, регулируя действие кортизола через андрогенные и NMDA-зависимые механизмы.
В норме кортизол и ДГЭА работают синхронно, как две стороны одной регуляторной системы. Нарушение нормального ритма секреции ДГЭА отражает функциональное состояние надпочечников и их способность сохранять анаболическую активность при хроническом стрессе. Оба гормона секретируются в соответствии с циркадными ритмами, контролируемыми супрахиазматическим ядром гипоталамуса, что обеспечивает согласованность эндокринных и метаболических процессов адаптации.
Изменения профиля кортизола и ДГЭА показывают, как именно работает стрессовая система — и на какой стадии она сейчас находится.

Математическое моделирование этих взаимодействий показывает, что сдвиг фаз циркадных колебаний, изменение чувствительности рецепторов к глюкокортикоидам и участие вазопрессина (AVP) способны приводить к дезрегуляции HPA-оси и патологическим паттернам секреции кортизола.

Биологические эффекты кортизола
Кортизол действует практически на все ткани организма — его рецепторы обнаружены почти в каждой клетке. Этот гормон помогает организму выживать в стрессовых ситуациях, но при хронической гиперсекреции становится фактором риска для множества патологий.

Основные функции кортизола включают:

Метаболическую регуляцию: в печени он усиливает глюконеогенез — синтез глюкозы из аминокислот, лактата и глицерина, одновременно подавляя синтез гликогена. В мышцах стимулирует распад белков, обеспечивая поступление аминокислот для глюконеогенеза. В жировой ткани активирует липолиз — расщепление триглицеридов на свободные жирные кислоты и глицерин. В поджелудочной железе кортизол снижает секрецию инсулина и усиливает действие глюкагона, поддерживая гипергликемию. 
Продолжительная гиперактивация HPA-оси приводит к резистентности тканей к глюкокортикоидам — клетки перестают адекватно реагировать на сигнал гормона из-за снижения экспрессии рецепторов NR3C1. Это нарушает иммунный контроль, усиливает провоспалительный фон (IL-6, TNF-α, IL-1β) и ускоряет процессы клеточного старения. Такой сдвиг связан с развитием аутоиммунных заболеваний, включая системную красную волчанку, ревматоидный артрит и рассеянный склероз.
Нарушение обратной связи HPA-оси при длительном стрессе описано как один из ключевых патогенетических факторов этих состояний

Влияние на сердечно-сосудистую систему: повышение артериального давления и чувствительности сосудов к катехоламинам.

Иммуномодулирующее действие: подавление воспаления и иммунного ответа за счёт уменьшения активности лимфоцитов, макрофагов и синтеза иммуноглобулинов.

Воздействие на нервную систему: улучшение кратковременной концентрации и памяти в острый стресс, но при хроническом повышении уровня — истощение нейронных резервов и когнитивные нарушения.

Эффекты на репродуктивную систему: при длительном стрессе кортизол может снижать выработку гонадотропинов, что приводит к нарушениям менструального цикла и снижению фертильности.

Циркадный ритм и кортизоловый ответ на пробуждение (CAR)

Секреция кортизола регулируется чёткими суточными (циркадными) ритмами. Утром, сразу после пробуждения, уровень гормона резко возрастает и достигает пика примерно через 30–45 минут — это явление называется кортизоловым ответом на пробуждение (Cortisol Awakening Response, CAR).

CAR — это не просто часть суточного колебания кортизола, а отдельный физиологический механизм, отражающий способность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA-оси) быстро активироваться в ответ на переход организма из состояния сна в бодрствование. Генерация этого пика начинается под влиянием света, поступающего на сетчатку глаз, и контролируется супрахиазматическим ядром гипоталамуса — главным «биологическим часами» организма. 

Нормальный CAR — признак здоровой адаптационной системы. Он помогает телу активироваться по утрам: мобилизует энергию, активирует внимание, поддерживает артериальное давление и уровень глюкозы. Чем выше амплитуда CAR, тем выше резервы и стрессоустойчивость HPA-оси.

При хроническом стрессе, бессоннице, сменной работе, нарушениях циркадных ритмов и психоэмоциональных перегрузках CAR может быть нарушен. Например, у пациентов с тревожными и депрессивными расстройствами он нередко оказывается повышенным, тогда как при фазе истощения — снижается или вовсе исчезает. Эти отклонения говорят о дезрегуляции нейроэндокринной системы, нарушении обратной связи и утрате нормального суточного ритма.
На практике используют два подхода к оценке циркадной секреции кортизола:

Анализ слюны на кортизол и ДГЭА по 6 точкам.
Это расширенный тест, включающий три утренние точки (0, 30, 60 минут после пробуждения) и три дневные/вечерние. Он позволяет точно оценить динамику CAR, увидеть пиковую реакцию, её продолжительность и эффективность торможения. Такой профиль незаменим при подозрении на ранние стадии стрессовых нарушений, дисфункцию HPA-оси, истощение адаптационных резервов, а также при депрессии, бессоннице, аутоиммунных заболеваниях и метаболических расстройствах.

Анализ слюны на кортизол и ДГЭА по 4 точкам.
Более компактный, но клинически полезный формат. Проводится в течение дня и позволяет оценить общий суточный ритм кортизола: утро, полдень, день и вечер. Он не отражает структуру CAR, но показывает, как HPA-ось справляется с нагрузками в течение суток. Применим при хронической усталости, инсулинорезистентности, ожирении, нарушениях сна, для оценки эффективности гормональной терапии, адаптогенов и антидепрессантов.

Для получения подробного профиля адаптации — рекомендуется шеститочечный тест.
Для мониторинга и первичной оценки четырёхточечный формат остаётся доступным и информативным вариантом.

Клиническое значение CAR невозможно переоценить:

• Повышенный CAR может указывать на гиперреактивность HPA-оси — часто наблюдается при начальной фазе стресса, тревожных расстройствах, метаболической нестабильности.

• Сниженный CAR свидетельствует об истощении системы, характерен для депрессии, синдрома выгорания, хронической усталости.

• Сглаженный вечерний спад кортизола — ещё один маркер хронической дезрегуляции, связанный с нарушениями сна, иммунного ответа и повышением провоспалительных цитокинов, таких как IL-6.

Анализ CAR и суточного ритма кортизола — важный инструмент диагностики функционального состояния HPA-оси. Он позволяет не только подтвердить наличие стресс-дисфункции, но и определить её фазу, выраженность и направление. Это особенно важно при комплексном подходе к лечению психоэндокринных, метаболических и воспалительных заболеваний.

Методы определения кортизола
В современной лабораторной практике для оценки уровня кортизола применяются разные биологические среды: кровь, слюна и моча.

• Слюна отражает уровень свободного, биологически активного кортизола, не связанного с белками. Анализ свободного кортизола в вечерней слюне информативен при подозрении на субклинический гиперкортицизм Это неинвазивный, надёжный метод, позволяющий оценивать динамику секреции, включая циркадные колебания и CAR. 
  

• Кровь используется для диагностики надпочечниковой недостаточности, синдрома Кушинга и контроля заместительной терапии. Важно учитывать время забора: утренние и вечерние уровни различаются в 3–5 раз.
  

• Моча (суточная экскреция свободного кортизола) позволяет оценить интегральный уровень секреции за сутки и применяется при подозрении на гиперкортицизм.
  

Наиболее точным методом измерения считается высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-спектрометрией (ХМС/МС) — «золотой стандарт» в эндокринологии. В отличие от иммуноферментных анализов, ХМС/МС позволяет достоверно различать схожие по структуре стероиды и измерять их в низких концентрациях.

Кортизол, стресс и ось «кишечник-мозг» 
В последние годы активно изучается взаимодействие HPA-оси с осью «кишечник–мозг» (gut-brain axis). Нормальный кишечный микробиом — это активный эндокринно-иммунный орган. Он взаимодействует с HPA-осью по трём основным направлениям:

1. Нейроэндокринный путь
   Некоторые кишечные бактерии (особенно Bifidobacterium, Lactobacillus, Faecalibacterium) синтезируют или модулируют нейромедиаторы: серотонин, ГАМК, дофамин, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA).
   Эти молекулы воздействуют на афферентные волокна блуждающего нерва, передавая сигнал напрямую в ствол мозга и гипоталамус. Когда микробиом в порядке — блуждающий нерв активирует парасимпатическую регуляцию, которая снижает активность HPA-оси и уровень кортизола.
   При дисбиозе этот баланс нарушается — вагусная модуляция ослабевает, гипоталамус начинает воспринимать внутренние сигналы как стресс, и секреция КРГ возрастает.
   

2. Иммунно-воспалительный путь
   Дисбиоз повреждает эпителиальный барьер кишечника, что увеличивает проникновение липополисахаридов (ЛПС) в системный кровоток. Эти молекулы активируют макрофаги и дендритные клетки, повышая уровень интерлейкина-6 (IL-6), TNF-α и IL-1β. Эти цитокины напрямую стимулируют гипоталамус к секреции КРГ и гипофиз к выделению АКТГ — таким образом, воспалительный фон усиливает реактивность HPA-оси.
   Одновременно повышенная концентрация кортизола подавляет противовоспалительные звенья, но не устраняет источник воспаления, создавая порочный круг: “воспаление → кортизол → истощение рецепторов”.
   

3. Метаболический путь
   Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), особенно бутират и пропионат, синтезируемые здоровой микробиотой, участвуют в эпигенетической регуляции генов стресс-ответа. Они усиливают экспрессию рецепторов глюкокортикоидов и чувствительность тканей к кортизолу. При снижении количества КЦЖК например, при антибиотикотерапии или дисбиозе, происходит десенситизация рецепторов, из-за чего кортизол остаётся повышенным, но тканевой ответ становится слабым — та самая "гормональная усталость", наблюдаемая при хроническом стрессе.