В настоящее время накоплено достаточно большое количество научных данных об участии в аритмогенезе различных химических веществ, содержащихся в крови или образующихся в определенных условиях в миокарде. Наибольшее внимание исследователей привлечено к изучению роли аритмогенных веществ в возникновении желудочковых НРС при ишемии и реперфузии миокарда. М. Curtis и соавт. предложены критерии, соответствие которым позволяет отнести вещество к химическому медиатору аритмии [200]:

1) изменение содержания вещества в ишемизированной или реперфузируемой ткани;
2) определение потенциально аритмогенного электрофизиологического действия вещества в патофизиологических концентрациях;
3) определение антиаритмического эффекта препаратов, снижающих синтез или активность вещества;
4) определение проаритмического действия препаратов, повышающих синтез или активность вещества;
5) определение проаритмогенного эффекта препарата со сходным действием;
6) демонстрация в биологической пробе, что данное вещество в патофизиологических концентрациях способно вызвать НРС при отсутствиии ишемии или реперфузии.

   По мнению авторов, в настоящее время ни для одного вещества (за исключением калия) четко не доказана его роль в качестве химического медиатора аритмии. Нередко результаты экспериментов противоречат друг другу, обнадеживающие данные, полученные в условиях чистого опыта, бывают невоспроизводимы в условиях целостного организма из-за большого количества часто разнонаправленных физиологических эффектов, присущих тому или иному веществу, или взаимодействий между потенциально аритмогенными [54, 200] и «антиаритмическими» [256] эндогенными структурами. Можно отметить, что в связи с этими сложностями четкая «биохимическая парадигма» аритмогенеза [200], подобная существующей «электрофизиологической» (нашедшей воплощение в «Сицилианском гамбите» [134]), в настоящее время еще не сложилась. Ниже будут рассмотрены наиболее вероятные химические аритмогенные факторы и пути их метаболизма.

   Роль жирных кислот в метаболизме сердечной мышцы может быть рассмотрена с нескольких сторон.  В свободном (неэтерифицированном) виде они являются одним из важных энергетических субстратов миокарда [25, 253]. Следует отметить, что основным субстратом окисления являются неэтерифицированные жирные кислоты (НЭЖК), происходящие из комплекса альбумин/НЭЖК плазмы, поэтому процесс экстракции миокардом НЭЖК зависит не только от их концентрации в крови, но и от таких факторов, как молярное соотношение альбумина и НЭЖК, длины цепи и степени ненасыщенности жирных кислот, концентрации и активности ряда гормонов и медиаторов [25, 33, 260, 272]. При ишемии  потребление миокардом НЭЖК превышает возможности их b-окисления вследствие дефицита кислорода [213, 253]. Это приводит к внутриклеточному накоплению НЭЖК, ацилкарнитина, лизофосфоглицеридов [196, 252, 253, 264] в концентрациях, обладающих отчетливой аритмогенной активностью [195], за счет угнетения калий/натрий АТФ-азы и транспорта ионов кальция в саркоплазматическом ретикулуме [223, 253, 292], детергентоподобного действия на структуру митохондрий [188], что сопровождается разобщением биологического окисления и фосфорилирования [295], удлинения антеградного и укорочения ретроградного эффективного рефрактерного периода различных отделов проводящей системы [133].

   В клинических условиях была отмечена связь между летальным исходом при остром инфаркте миокарда от аритмии и концентрацией НЭЖК в плазме крови [251]. Появление высоких концентраций НЭЖК  в первые часы острого инфаркта миокарда связывают с высокой симпатической активностью. Катехоламины  усиливают эндогенный липолиз и сенсибилизируют миокард к действию высоких концентраций НЭЖК [168, 253]. Гиперлипидемия в свою очередь потенцирует аритмогенное действие адреналина [55]. В сыворотке крови больных ИБС и экстрасистолией было обнаружено статистически достоверное увеличение НЭЖК по сравнению с пациентами с той же патологией, но без НРС. Содержание же других классов липидов и липопротеидов было примерно одинаково [14]. Авторы приводят также данные об увеличении содержания НЭЖК в плазме периферической крови и камерах сердца  мужчин, внезапно умерших от ИБС. Аритмогенное действие НЭЖК было показано и при некоронарной патологии сердца. В частности, обнаружена корреляция между их содержанием в плазме крови и частотой аритмий у пациентов с алкогольным поражением сердца [144]. У пациентов с пароксизмальными тахикардиями различной этиологии обнаружены высокая концентрация НЭЖК в артериальной крови и в крови коронарного синуса, а также высокий коэффициент их экстракции миокардом как на фоне синусового ритма, так и в период пароксизмальной тахикардии [133]. Выявлена корреляция между концентрацией НЭЖК в крови пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (без ИБС) и количеством ЖЭ. В проспективном исследовании отмечено, что повышение концентрации НЭЖК в крови таких пациентов предшествовало появлению  экстрасистолии [255].

   Второй аспект, в котором следует рассматривать участие жирных кислот  в метаболизме сердечной мышце и аритмогенезе –«структурный». Жирные кислоты входят в состав фосфолипидов –основного структурного компонента биологических мембран, определяющего их жидкокристаллические свойства и проницаемость [153, 213]. Установлено, что жирнокислотный состав фосфолипидов кардиомиоцитов может меняться в зависимости от характера питания и возраста [167, 188, 248], наличия патологических состояний, в частности, ИБС [153]. В эксперименте показаны различные кардиотропные эффекты насыщенных и ненасыщенных жирных кислот. Установлено, что насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты обладают аритмогенным действием [188], либо не изменяют частоту и выраженность аритмии [293], тогда как полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) обеспечивают антиаритмическую защиту при ишемии и реперфузии [96, 188, 293]. Но если для проявления антиаритмической активности ω-6 ПНЖК (линолевая, линоленовая, арахидоновая) необходимо их преобладание в рационе питания, то ω-3 ПНЖК (эйкозапентаеновая и докозагексаеновая жирные кислоты, содержащиеся в рыбе) оказывают антиаритмическое действие даже в присутствии достаточно большого количества насыщенных кислот [188]. Необходимо отметить, что данные ряда экспериментов свидетельствуют об антиаритмическом эффекте ПНЖК только в форме НЭЖК, а не в качестве компонента фосфолипидов мембран [222, 232, 291]. В связи с полученными экспериментальными данными является оправданной попытка применения ПНЖК в клинической практике. В плацебоконтролируемых исследованиях у пациентов, получавших рыбий жир с первых суток развития инфаркта миокарда, отмечено достоверное снижение числа НРС по сравнению с группой контроля [257, 275], увеличение вариабельности сердечного ритма [189]. В популяционном исследовании, проведенном в США, показано, что риск первичной остановки сердца снижается при увеличении относительного содержания ω-3 ПНЖК в мембранах эритроцитов [276]. В эксперименте и клинических исследованиях показана также способность ω-3 ПНЖК потенцировать действие ААП [119, 122]. Предполагаются следующие механизмы антиаритмического действия ПНЖК:

1) изменение жидкостных свойств («текучести») биомембран, которая влияет на функционирование ферментов, участвующих в энергообразовании, и деятельность липопротеиновых рецепторов [188, 248];

2) влияние на ионные каналы, в частности, угнетение натриевого (I_Na) и кальциевого (I_Ca,L) токов [222, 248,  293];

3) влияние на синтез простагландинов. Наибольшее значение в их образовании имеет арахидоновая кислота [16]. Об участии простагландинов E₁, E₂, F_2α в аритмогенезе данные литературы противоречивы: имеются сведения как об аритмогенном, так и об антиаритмическом эффектах [16, 22, 91, 233, 221]. В отношении простациклина и тромбоксана мнения исследователей более единодушны. Считается, что тромбоксан обладает аритмогенным [22, 87, 200, 237, 238], а простациклин –антиаритмическим действием [233, 243, 256], причем максимальное значение отводится соотношению их концентраций [16, 87, 188]. Показано, что при увеличении содержания ПНЖК в пищевом рационе коэффициент тромбоксан/простациклин значительно ниже, чем при преобладании насыщенных жирных кислот [188].

   Высшие жирные кислоты являются также основным субстратом свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ), причем подвержены ему как в неэтерифицированном виде, так и в составе фосфолипидов биомембран [77, 82]. В норме процессы ПОЛ в организме необходимы для синтеза эйкозаноидов, регуляции липидного состава мембран, метаболизма катехоламинов, дифференцировки клеток и фагоцитоза [152, 169]. Свободные радикалы, инициирующие ПОЛ, представляют собой молекулы с одним или более неспаренными электронами, которые обуславливают их высокую реакционоспособность и участие в цепных превращениях [77, 141]. В сердце свободные радикалы кислорода могут образовываться на мембранах и в митохондриях кардиомиоцитов, эндотелии капилляров, нейтрофилах [207]. Скорость окисления ими липидов возрастает при увеличении ненасыщенности эфира, следовательно максимально подверженными перекисному окислению являются ПНЖК [82, 141, 153]. В связи с активацией ПОЛ сами НРС могут приводить к изменению состава жирных кислот фосфолипидов сердца: увеличению доли насыщенных и снижению полиеновых кислот [128]. Таким образом, можно предположить наличие своеобразного порочного круга, возникающего при аритмии: снижение содержания в биомембранах ПНЖК облегчает возникновение НРС, которые за счет активации процессов ПОЛ еще более уменьшают долю ПНЖК в мембранах кардиомиоцитов.

            Способность свободных радикалов вызывать НРС показана в эксперименте [94, 95, 174]. Отмечается, что максимальное повреждающее  воздействие  в миокарде они оказывают именно на проводящую систему [95]. Механизмами аритмогенного эффекта ПОЛ могут быть:

1) образование конъюгированных шиффовых оснований фосфолипидов и малоноальдегидоподобных продуктов, что приводит к повышению вязкости, изменению электрического сопротивления мембраны. При накоплении продуктов ПОЛ в большом количестве возможно образование мицелл и разрыв биомембран [33, 82, 153];

2) повышенное образование лизофосфолипидов [82, 145], обладающих аритмогенными свойствами [196, 197];

3) удлинение потенциала действия, появление постдеполяризаций, нарушение автоматизма [186, 230, 274]. Эти электрофизиологические изменения, по мнению авторов, опосредуются кальциевой перегрузкой, связанной с колебаниями высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума, которые возникают в условиях «окислительного стресса»;

4) ряд авторов отмечает также ингибирующее влияние продуктов ПОЛ на простациклинсинтетазу, что с учетом антиаритмической активности простациклина может способствовать возникновению НРС [76, 245].
 
   Повышение активности ПОЛ и снижение антирадикальной активности сыворотки отмечается у пациентов в острую фазу инфаркта миокарда [38, 77, 101] и при хронической ИБС [46, 153, 164], причем при наличии НРС эти изменения выражены сильнее [45, 100]. Усиление процессов ПОЛ при ишемии миокарда связано, с одной стороны, с избытком катехоламинов, продуктов гидролиза АТФ, активацией фосфолипаз с другой стороны, снижанием активности антирадикальных систем за счет альтерации ферментов и их липидного окружения свободными радикалами, протонами, а также снижения содержания АТФ [82]. При реперфузии миокарда к вышеизложенным факторам добавляется  гипероксия и механическое «вымывание» антиоксидантов, а также увеличение повреждающего действия катехоламинов и кальция, поступающих с кровью. Это способствует усилению процессов ПОЛ и развитию реперфузионного повреждения миокарда [82, 207]. В настоящее время клеточные  механизмы ранних реперфузионных аритмий нельзя считать точно установленными. Большинство авторов признают ведущую роль накопления избытка кальция в цитоплазме кардиомиоцитов. Но если в одних экспериментах убедительно доказывается роль активации ПОЛ как фактора, нарушающего кальциевый гомеостаз кардиомиоцита и, следовательно,  лежащего в основе реперфузионных аритмий [176, 178, 280, 290, 294], то в других опытах этот факт не подтверждается [192, 206, 236].

   У пациентов с НРС без атеросклероза и ИБС также выявляются повышенные показатели ПОЛ. Так у детей со стойкими аритмиями уровень продуктов ПОЛ в крови достоверно выше, чем у здоровых [49]. Выявлена корреляция активации ПОЛ и снижения уровня ферментов антиоксидантной защиты с наличием НРС у пациентов как с острым [144], так и с хроническим [150] алкогольным поражением сердца. Доказана тесная связь активации ПОЛ и стресса, что, очевидно, связано с симпатической стимуляцией и гиперкатехоламинемией [12, 82, 94]. Таким образом, можно выявить определенный «порочный круг»: активация процессов ПОЛ способствует возникновению аритмии, которая, являясь сильным стрессом для пациента, сама стимулирует перекисное окисление [101]. Обращает на себя внимание и следующая парадоксальная ситуация: с одной стороны, ПНЖК являются антиаритмическим фактором, с другой стороны, увеличение их содержания должно способствовать усилению ПОЛ, что может сопровождаться возникновением НРС [96]. 

   Среди гуморальных факторов, которые могут иметь значение в аритмогенезе, большая роль отводится нарушениям гемореологии. Из показателей, определяющих микроциркуляцию, важнейшими являются вязкость крови, гематокрит, концентрация высокомолекулярных белков, адгезия и агрегация эритроцитов и тромбоцитов [87]. В эксперименте было показано, что ухудшение реологических свойств крови или избыточная активация тромбоцитов приводит к уменьшению длительности потенциала действия, снижению порога фибрилляции, возникновению НРС [85, 210, 211, 269], а дипиридамол, реополиглюкин, аспирин и его аналоги устраняют или уменьшают этот эффект [85, 88, 246]. Участие форменных элементов крови в аритмогенезе возможно, благодаря  сочетанию двух механизмов [87]:

1. Образование микроагрегатов в просвете сосудов. Возникновние НРС при этом связано с ухудшением перфузии миокарда и гипоксией [288]. В ходе реперфузии вследствие неравномерности микроциркуляции в различных участках, а, следовательно, неравномерного течения метаболических процессов, усиливается физико-химическая гетерогенность миокарда, что коррелирует с частотой развития аритмий [82].

2. Высвобождение из тромбоцитов биологически активных веществ, которые не только усиливают агрегацию, но и обладают проаритмическим действием. Имеются экспериментальные подтверждения того, что этими веществами могут быть тромбоксан [211], тромбоцит-активирующий фактор [209, 288], серотонин [86], циклические нуклеотиды [86, 87].

   В клинических условиях связь нарушений реологических свойств крови и аритмий изучена преимущественно у больных с ИБС. Возникающие при этом заболевании изменения в составе биомембран (увеличение содержания холестерина и насыщенных жирных кислот, уменьшение ПНЖК и фосфолипидов) [35, 153], гиперлипидемия, гиперфибриногенемия приводят к снижению деформируемости форменных элементов, повышению способности к адгезии и агрегации, увеличению вязкости крови [35, 87, 109, 153]. Установлено, что у пациентов с инфарктом миокарда или хронической ИБС и аритмиями изменения гемореологических показателей достоверно выше, чем у аналогичных больных без НРС [1, 21, 86, 87]. Одни авторы отмечают большую выраженность изменений гемореологии при ЖЭ высоких градаций [71, 86], другие –при МА [21]. Необходимо отметить, что и сама аритмия приводит к активации гемостаза и ухудшению реологии крови [29, 277], возможно, за счет гиперкатехоламинемии [29, 87] и усиления ПОЛ [155].

   Среди других гуморальных факторов, можно отметить потенциально аритмогенную роль циклических нуклеотидов [86, 136], циркулирующих иммунных комплексов [239], эндогенных опиоидных пептидов [200, 296], гистамина [184], серотонина [200]. Часть этих соединений входят в группу так называемых «средних молекул» (СМ), объединяющую разнородные вещества по признаку молекулярной массы (500-5000 дальтон). Состав ее весьма разнороден: различные пептиды и гликопептиды, кинины, продукты деградации фибриногена, альбумина, тромбина, фрагменты коллагена, некоторые гормоны и др. [127, 151]. Повышение уровня СМ крови наблюдается при различных патологических состояниях, в том числе при ИБС [101, 132]. Существенной особенностью этих веществ являтся их высокая биологическая активность. В эксперименте показана способность СМ вызывать НРС. Среди возможных механизмов описывается как прямое кардиодепрессивное действие, основанное на блокаде кальциевых каналов, так и нарушение вегетативной регуляции сердечной деятельности [23].

    На рисунке 1 мы попытались представить взамосвязь основных гуморальных аритмогенных факторов. Как видно из схемы, при возникновении НРС запускается ряд «порочных кругов», способствующих закреплению аритмии.

   

Материал и методы:

Д)  Спектр НЭЖК плазмы до и после плазмафереза определялся у 25 больных с помощью газожидкостной хроматографии [98]. Липиды выделялись из сыворотки по Фолчу [70], после чего экстракт  выпаривался досуха, к осадку добавлялся метилирующий реагент и смесь в герметично закрытых сосудах помещалась в сухожаровой шкаф при температуре 60⁰С на 1 час. По окончании экспозиции смесь охлаждалась, выпаривалась досуха, растворялась в 20 мкл гексана и помещалась в инжектор для дальнейшего исследования. Использовался газовый хроматограф GC-14В Shimadzu (Япония) и кварцевые капиллярные колонки с иммобилизированной неподвижной жидкой фазой SЕ-30 (ЗАО «Предприятие Химресурс», РФ), толщина слоя 0,3 мкм, длина колонки 25м, внутренний диаметр 0,24мм. Время проведения анализа 25 минут, температура инжектора 250⁰, температура детектора 300⁰. Определялись концентрация в плазме (путем сравнения со стандартом) и процент в спектре НЭЖК следующих кислот: миристиновая (14:0), пальмитиновая (16:0), пальмитоолеиновая (16:1), стеариновая (18:0), олеиновая (18:1), линолевая (в сумме с линоленовой) (18:2), арахидоновая (20:4), эйкозатриеновая (20:3). Обработка хроматограмм проводилась с помощью компьютерной программы МультиХром для Windоws. Рассчитывалась сумма НЭЖК, абсолютное (мкг/мл)  и относительное (%) содержание насыщенных, ненасыщенных, мононенасыщенных, полиненасыщенных НЭЖК, отношения насыщенные/ненасыщенные НЭЖК, мононенасыщенные/ полиненасыщенные НЭЖК.

 Таким образом, исследовались практически все физиологически важные НЭЖК, содержание которых можно определить в плазме крови [141].

 

Результаты:

3.2.2. Динамика спектра НЭЖК плазмы у больных с НРС на фоне плазмафереза.

            Динамика спектра НЭЖК на фоне лечения плазмаферезом была оценена у 25 пациентов (табл. 20). Статистически значимого изменения абсолютного содержания суммы НЭЖК в плазме не отмечено. При корреляционном анализе выявлена прямая связь между исходной  концентрацией НЭЖК и ее изменением на фоне плазмафереза (r_s=0,616; p=0,001 –для абсолютного уровня изменения,  r_s=0,608; p=0,002 –для изменения, выраженного в процентах от начальной величины). При концентрации суммы НЭЖК более 500 мкг/мл отмечено достоверное ее снижение в ходе плазмафереза (р<0,022, n=13), при исходном уровне менее 400 мкг/мл –достоверное повышение (p<0,024, n=8). При этом уровень НЭЖК после курса плазмафереза в обоих случаях достоверно не отличался, то есть и в данной ситуации отмечается «нормализующее» влияние процедуры на содержание вещества в крови: при высокой концентрации вещества происходит ее снижение, при низкой –повышение, причем степень и абсолютная величина изменения коррелируют с исходной концентрацией.

            Статистически значимой динамики абсолютного уровня отдельных кислот не наблюдалось (p>0,1), однако после плазмафереза отмечены изменения в соотношении НЭЖК внутри спектра. Так выявлено достоверное снижение процента арахидоновой кислоты (p=0,009), повышение процента олеиновой (p=0,038), тенденция к снижению линолевой (р=0,094), повышению пальмитиновой (p=0,068) кислот, что нашло отражение в достоверном уменьшении суммы ПНЖК (р=0,016) и четкой тенденции к повышению суммы мононенасыщенных НЭЖК (p=0,055). Отношение концентрации мононенасыщенных кислот к полиненасыщенным (Σ_моно/Σ_поли) достоверно увеличилось (р=0,005). Статистически значимой динамики отношения насыщенных кислот к ненасыщенным (Σ_нас/Σ_ненас) в целом не выявлено. Для этого показателя также отмечалось «нормализующее» действие плазмафереза: достоверная корреляция изменения с исходным уровнем Σ_нас/ Σ_ненас (r_s=0,592; р=0,002),



Таблица 20.

Динамика спектра НЭЖК плазмы у пациентов с НРС на фоне лечения плазмаферезом (n=25).

Кислота	Содержание в плазме, мкг/мл		Достоверность изменения после ПА	% в спектре НЭЖК		Достоверность изменения после ПА
	До ПА	После ПА		До ПА	После ПА
Миристиновая 14:0	6,58 (5,31-8,91)	6,95 (4,85-10,19)	p>0,1	1,5 (1,2-1,7)	1,5 (1,3-1,9)	p>0,1
Пальмитиновая 16:0	161,13  (110,99-195,77)	136,68  (105,72-181,42)	p>0,1	30,6 (28,3-31,5)	31,0 (29,8-31,9)	p=0,068
Пальмитоолеиновая 16:1	12,30 (7,46-20,88)	11,67  (8,04-15,3)	p>0,1	2,5 (2,0-3,3)	2,6 (2,0-3,4)	p>0,1
Стеариновая 18:0	60,74 (46,79-76,70)	57,12  (46,88-75,28)	p>0,1	12,4 (11,4-14,5)	11,8 (10,5-14,2)	p>0,1
Олеиновая 18:1	83,39  (51,52-108,05)	78,63  (53,76-108,26)	p>0,1	14,9 (13,4-16,6)	17,2 (14,3-19,9)	p=0,038
Линолевая 18:2	139,06   (93,39-176,89)	119,13  (85,34-151,51)	p>0,1	26,4 (24,2-29,4)	24,6 (23,0-27,8)	р=0,094
Эйкозатриеновая 20:3	12,08  (8,97-15,67)	11,97  (8,53-14,01)	p>0,1	2,5 (1,7-3,0)	2,4 (1,9-2,8)	p>0,1
Арахидоновая 20:4	45,13  (33,97-57,47)	41,40  (26,51-51,21)	p>0,1	9,2 (8,5-9,7)	7,9 (7,4-8,8)	p=0,009
Сумма НЭЖК	519,73  (349,13-649,45)	460,41  (341,1-580,05)	p>0,1
Сумма насыщенных НЭЖК	227,92  (154,27-282,87)	197,75  (164,11-256,75)	p>0,1	44,3 (43,2-45,7)	44,9 (43,0-47,9)	p>0,1
Сумма ненасыщенных НЭЖК	303,62 (180,63-365,41)	269,71  (181,55-348,46)	p>0,1	56,8 (54,3-56,8)	55,6 (52,4-57,1)	p>0,1
Отношение Σнас/ Σненас				0,80 (0,76-0,84)	0,80 (0,75-0,91)	p>0,1
Сумма ПНЖК	202,23 (129,71-247,6)	175,88  (134,85-209,81)	p>0,1	37,9 (36,2-40,5)	35,8 (33,2-39,2)	р=0,016
Сумма мононенас-х НЭЖК	92,41 58,84-126,07)	89,49 (60,27-121,74)	p>0,1	17,6 (15,3-19,7)	19,3 (16,2-23,3)	p=0,055
Отношение Σмоно/ Σполи				0,45 (0,39-0,55)	0,56 (0,43-0,68)	р=0,005

Примечание. ПА –плазмаферез.

достоверное повышение при начальном отношении менее 0,8 (p<0,022, n=13)  и значимое снижение при исходных его цифрах, превышающих 0,9 (p<0,05, n=5).

      Известно, что НЭЖК в плазме крови находятся в виде комплекса с альбумином [62]. В связи с этим логично предположить, что обнаруженные изменения в спектре НЭЖК на фоне плазмафереза связаны со снижением уровня альбумина. Однако проведенный корреляционный анализ не выявил достоверной связи между исходными и конечными уровнями альбумина и НЭЖК (суммы НЭЖК, суммы ПНЖК, отдельных кислот), а также их изменениями как в абсолютных значениях, так и в процентном выражении по отношению к исходной величине. Также не было выявлено корреляции между исходным уровнем НЭЖК и концентрациями холестерина и триглицеридов. Лишь у пациентов с повышенным уровнем триглицеридов крови (более 1,7 ммоль/л)  отмечена тенденция к более высокому исходному значению суммы НЭЖК до плазмафереза (p=0,061), после завершения курса –различия статистически недостоверны.

     При анализе динамики содержания НЭЖК в плазме в группах эффективного (n=11) и неэффективного (n=14) плазмафереза получены следующие результаты (табл.21):

-не выявлено достоверных различий между группами в исходном, конечном содержании и динамике уровня НЭЖК как в абсолютных, так и в относительных цифрах для миристиновой, пальмитиновой, пальмитоолеиновой, стеариновой, эйкозатриеновой кислот,  суммы НЭЖК, суммы насыщенных НЭЖК, суммы ненасыщенных НЭЖК, отношения Σ_нас/ Σ_ненас;

- в исходном и конечном уровне арахидоновой и линолевой кислот между группами статистически значимой разницы не выявлено (p>0,1). Однако если у больных с эффективным плазмаферезом в спектре НЭЖК после курса отмечено достоверное снижение процента линолевой кислоты, то при неэффективности плазмафереза значимо снижался процент арахидоновой кислоты (табл. 21). В связи с тем, что концентрация линолевой кислоты в плазме выше, чем арахидоновой, суммарная доля ПНЖК достоверно снизилась у больных с эффективным плазмаферезом, тогда как при неэффективности лечения она значимо не изменилась; 

Таблица 21.

Динамика спектра НЭЖК у пациентов с НРС на фоне плазмаферезом в зависимости от эффективности лечения.

 

Показатель (кислота)	Эффективность лечения	До ПА	После ПА	Достоверность изменений после ПА
Олеиновая 18:1, %	1	15,5 (14,0-16,9)	17,7 (15,9-19,9)	p<0,05
	2	14,5 (13,2-16,9)	15,8 (12,3-19,4)	p>0,05
Линолевая 18:2, %	1	25,1 (24,6-31,7)	23,6 (23,0-24,8)	р<0,018
	2	27,0 (22,5-29,5)	27,7 (20,1-32,0)	p>0,05
Арахидоновая 20:4, %	1	9,2 (8,7-9,3)	8,0 (7,4-9,2)	p>0,05
	2	9,1 (7,9-9,8)	7,9 (7,4-8,6)	p<0,022
Сумма мононенасыщенных НЭЖК, %	1	18,7 (16,4-19,8)	19,7 (18,4-23,5)	p<0,05
	2	16,1 (15,1-18,5)	18,5 (13,9-22,5)	p>0,05
Сумма ПНЖК, %	1	37,2 (36,5-39,2)	34,5 (33,5-36,1)	p<0,018
	2	39,6 (35,8-40,8)	38,9 (31,1-41,2)	p>0,05
Отношение  Σмоно/ Σполи	1	0,50 (0,44-0,55)	0,59 (0,53-0,69)	p<0,018
	2	0,41 (0,39-0,56)	0,53 (0,33-0,67)	p>0,05

Примечание.      ПА –плазмаферез;

1 –плазмаферез эффективен (n=11), 2 –плазмаферез неэффективен (n=14).

 

- процент олеиновой кислоты достоверно повысился в группе эффективного плазмафереза, тогда как при неэффективности экстракорпорального вмешательства статистически значимо он не изменился, что отразилось в аналогичных изменениях доли мононенасыщенных НЭЖК в общем спектре;

-отражением вышеуказанных изменений спектра НЭЖК на фоне плазмафереза явилось статистически значимое увеличение отношения Σ_моно/Σ_поли в группе эффективного плазмафереза (табл. 21). При неэффективности лечения динамика этого показателя была недостоверной.

У 11 пациентов через 2 недели был повторно изучен спектр НЭЖК плазмы. В таблице 22 представлены значения тех показателей спектра НЭЖК, в которых после плазмафереза наблюдались достоверные изменения. Уже через 2 недели происходит возвращение к прежнему процентному соотношению НЭЖК в спектре, а доля мононенасыщенных НЭЖК и отношение мононенасыщенных к полиненасыщенным кислотам через 2 недели становятся даже ниже исходных цифр (различия в значении этих показателей до и через 2 недели статистически достоверны –p<0,05).  

Таблица 22.

Динамика спектра НЭЖК плазмы у пациентов с НРС на фоне лечения плазмаферез (отдаленные результаты) (n=11).

 

Кислота	До плазмафереза	После плазмафереза	Через 2 недели после плазмафереза
Олеиновая 18:1, %	15,5* (14,0-16,90)	17,7 (15,9-19,9)	14,22** (12,7-16,1)
Линолевая 18:2, %	25,1* (24,6-31,7)	23,6 (23,0-24,8)	26,58** (25,4-27,7)
Арахидоновая 20:4, %	9,2* (8,7-9,3)	8,0 (7,4-9,2)	9,92** (9,7-10,4)
Мононенасыщенные НЭЖК, %	18,7* (16,4-19,8)	19,7 (18,4-23,5)	16,57*** (14,6-20,0)
ПНЖК, %	37,2* (36,5-39,2)	34,5 (33,5-36,1)	38,71** (36,7-40,1)
Отношение  Σмоно/ Σполи	0,50* (0,44-0,55)	0,59 (0,53-0,69)	0,47*** (0,39-0,54)

Примечание.  */** -p>0,05;  */*** -p<0,05

 
Обсуждение результатов.

 
   Наиболее сложной является трактовка результатов нашего исследования, касающихся метаболизма жирных кислот. Это обусловлено неоднозначной ролью в аритмогенезе ПНЖК [96]: с одной стороны, они являются основным субстратом ПОЛ [82, 141, 153], что должно способствовать поддержанию НРС [94, 95, 174], с другой стороны, во многих исследованиях показана профилактическая роль этого класса НЭЖК в отношении аритмий [96, 188, 222, 232, 257, 275, 291, 293]. В литературе практически отсутствуют данные об изменении содержания НЭЖК в крови на фоне плазмафереза. Мы встретили лишь упоминание о снижении их общей концентрации на 32% при метаболическом синдроме X [59]. Выявленные нами изменения в соотношении НЭЖК «внутри» спектра, в частности уменьшение доли полиненасыщенных и увеличение доли мононенасыщенных НЭЖК при эффективности плазмафереза, принципиально могут быть обусловлены следующими факторами: а) изменением липолиза, б) изменением потребления тканями, в) механическим вымыванием. Снижение доли ПНЖК в плазме может свидетельствовать об увеличении их относительного содержания в фосфолипидах биомембран клеток, в том числе кардиомиоцитов, за счет увеличения потребления тканями этого класса кислот. Однако снижение доли ПНЖК в плазме составило всего около 3%. Неясно, может ли такое небольшое изменение в соотношении кислот играть роль в улучшении течения НРС.

    Возможно и следующее объяснение наблюдаемых изменений: динамика отдельных кислот в спектре НЭЖК является не причиной, а следствием наблюдаемого антиаритмического эффекта плазмафереза и опосредуется снижением катехоламиновой стимуляции. Так в ряде экспериментов было показано, что усиление катехоламиновой стимуляции сердца сопровождается снижением относительного содержания в кардиомиоцитах линолевой и повышением арахидоновой кислоты [215, 216, 250], возможно, за счет изменения липолиза [213]. Интересно отметить, что у наших пациентов изменения содержания в плазме этих кислот прямо противоположны описанным при катехоламиновой стимуляции изменениям их содержания в фосфолипидах мембран кардиомиоцитов: при антиаритмической эффективности пламафереза достоверно снижалась доля линолевой кислоты, а при отсутствии клинического эффекта уменьшался процент арахидоновой.

   Второй путь участия НЭЖК в антиаритмическом действии плазмафереза –влияние на интенсивность ПОЛ в качестве его субстрата. В нашем исследовании при эффективности экстракорпорального лечения достоверно снижалась интенсивность перекисных реакций у больных с исходно повышенным или «нормальным» уровнем МДА, отмечалась тенденция к уменьшению ИХЛ, статистически значимого снижения уровня антиоксидантной защиты не отмечено. Логично предположить, что данные изменения могли быть связаны с уменьшением содержания в плазме ПНЖК –основного субстрата ПОЛ –и благоприятно отражались на течении НРС. Однако ряд фактов не позволяют однозначно остановиться на таком заключении:

1) Дополнительное назначение антиоксиданта альфа-токоферола усиливало воздействие плазмафереза на ПОЛ (в этой группе пациентов отмечалась достоверно более низкая исходная ИХЛ, более высокая КХЛ; снижение МДА отмечалось как при эффективности, так и при неэффективности плазмафереза), но это не сопровождалось усилением антиаритмического эффекта. Полученные нами данные противоречат результатам исследования И.В.Логачевой и соавт. [83], которые сообщают о большей выраженности антиаритмического эффекта у пациентов, которым плазмаферез проводился в сочетании с пероральным приемом аналогичных доз α-токоферола. На наш взгляд, это несоответствие результатов может быть связано как с различными подходами в оценке результатов лечения (в указанном исследовании использовалась градация аритмий в баллах), так и с большей однородностью группы в работе И.В.Логачевой (плазмаферез проводился больным ИБС в сочетании с гиперлипидемией, аритмии не носили резистентного характера).

2) При содержании МДА менее 2,0 нмоль/л концентрация этого продукта ПОЛ после курса плазмафереза достоверно увеличивалась, что указывает на усиление активности перекисных реакций. Однако у 66,7% пациентов с подобной динамикой МДА отмечался отчетливый антиаритмический эффект. Можно предположить, что у этих пациентов усиление ПОЛ способствовало активации исходно сниженной перестройки мембран кардиомиоцитов [13, 152, 169], что оказало положительное воздействие на электрофизиологические процессы и, следовательно, способствовало антиаритмическому эффекту.    

3) Не исключено также, что снижение интенсивности ПОЛ после плазмафереза является не причиной антиаритмического эффекта, а, наоборот, следствием улучшения течения аритмий. Тогда отсутствие значимой динамики МДА у больных с неэффективным экстракорпоральным лечением (не принимавших антиоксидантов) можно объяснить отсутствием клинического улучшения. Достоверное же снижение МДА при неэффективности сочетанного использования плазмафереза и α-токоферола указывает на то, что даже в случае отсутствия антиаритмического эффекта прием антиоксиданта способствует снижению интенсивности ПОЛ.

   Почему при назначении антиоксиданта в большинстве случаев плазмаферез приводит к дополнительному снижению концентрации МДА в плазме? Возможно следующее объяснение динамики МДА у больных в зависимости от приема α-токоферола и эффективности плазмафереза. Если предположить, что действие плазмафереза на уровень МДА плазмы заключается в механическом «вымывании» этого вещества, то сохранение ПОЛ в клетках на прежнем уровне способствует быстрому восстановлению содержания его продуктов в крови (что мы и наблюдаем при неэффективности экстракорпорального лечения). При назначении антиоксидантов происходит снижение ПОЛ на клеточном уровне, следовательно, «вымывание» МДА из плазмы не компенсируется его поступлением. Отражением данного дисбаланса и является достоверное снижение содержания в плазме МДА у больных принимавших альфа-токоферол на фоне курса плазмафереза. Исходя из этого, можно предположить, что антиаритмическая эффективность плазмафереза сопровождается не только механическим «вымыванием» этого продукта из крови, но и снижением интенсивности процессов ПОЛ (по аналогии с совместным использованием плазмафереза и α-токоферола).