ТМА, TMAO (триметиламин, триметиламин-оксид)

Триметиламин (TMA) и триметиламин-N-оксид (TMAO) за последние десять лет перешли из разряда «интересных метаболитов кишечной микробиоты» в категорию маркеров, которые реально меняют представление о риске сердечно-сосудистых, метаболических, неврологических и почечных заболеваний. Крупные проспективные исследования показали: чем выше уровень TMAO в крови, тем выше вероятность инфаркта, инсульта, декомпенсации сердечной недостаточности, прогрессирования хронической болезни почек и даже когнитивного снижения - причём независимо от традиционных факторов риска. 
Сегодня определение TMA и TMAO - это не «экзотика для энтузиастов микробиома», а новый диагностический инструмент превентивной медицины, доступный в рутинной лабораторной практике.

От диеты до маркера риска: биологическая роль TMA и TMAO
ТМА образуется в кишечнике. Холин, фосфатидилхолин, L-карнитин и другие триметиламин-содержащие вещества поступают с пищей, особенно с красным мясом, яйцами, молочными продуктами и рыбой. Кишечная микробиота превращает эти нутриенты в TMA, который легко всасывается и через систему воротной вены попадает в печень. В печени фермент FMO3 (флавин-содержащая монооксигеназа-3) окисляет TMA до TMAO. 
TMAO циркулирует в крови и выводится преимущественно почками. В связи с этим у пациентов с нарушением функции почек его концентрация многократно возрастает, что связывают и с уремической токсичностью, и с ростом сердечно-сосудистого риска. 
У человека собственная «физиологическая» функция TMAO до конца не определена, однако многочисленные работы демонстрируют его активное участие в патогенезе нарушений обратного транспорта холестерина, формирования пенистых клеток, активации тромбоцитов, эндотелиальной дисфункции и хронического низкоуровневого воспаления. 

Кардиология: ось «кишечник–сердце»
Для кардиолога TMAO - один из немногих микробиом-зависимых маркеров, имеющих серьёзную проспективную базу. В отчетах об исследованиях, опубликованных NEJM и другими изданиями, тысячи пациентов с высоким уровнем TMAO в крови в ближайшие годы наблюдения имели существенно больший риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфарктов, инсультов, смерти) даже после поправки на традиционные факторы. 
Показано, что повышенный TMAO связан с:
- выраженностью атеросклеротического поражения коронарных и периферических артерий; 
- более тяжёлым течением и худшим прогнозом при хронической сердечной недостаточности; 
- повышенным риском инсульта и тромбоэмболических событий. 
Практически это означает возможность более точной стратификации риска у пациентов с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, хронической болезнью почек или метаболическим синдромом. Высокий уровень TMAO характеризует вклад микробиоты и рациона питания при оценке кардиориска и требует более агрессивной профилактической тактики.

Эндокринология и нарушения обмена.
Метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа - ещё одна область влияния высоких уровней TMAO. Систематические обзоры и мета-анализы демонстрируют, что у пациентов с СД 2 типа уровни TMAO в среднем выше, чем у лиц без диабета. Сверхнормальные концентрации TMAO ассоциированы с увеличением риска впервые возникшего СД 2 типа и гестационного диабета. Отдельные работы показывают связь TMAO с инсулинорезистентностью, ожирением и диабетическими осложнениями (например, ретинопатией). 
В эндокринологии TMA/TMAO помогают оценить:
- насколько сильно микробиота и диета «подталкивают» пациента к декомпенсации;
- у кого из пациентов с предиабетом и метаболическим синдромом потребуется более жесткая коррекция питания, массы тела и образа жизни;
- в каких случаях обоснованы микробиом-ориентированные вмешательства (ограничительная диета и таргетное снижение субстратов TMAO, назначение пребиотиков, пробиотиков).

Гастроэнтерология и заболевания печени.
В практике врача-гастроэнтеролога TMA/TMAO - не только показатель для оценки функциональной активности микробиома, но и лабораторный маркер для оси «кишечник–печень». Гистологически подтверждено, что у пациентов с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени более высокие уровни TMAO ассоциированы с большей выраженностью стеатоза и, особенно, с наличием стеатогепатита. 
Повышенный уровень TMAO косвенно указывает на:
- активную микробную ферментацию триметиламин-содержащих субстратов;
- рост портальной LPS-нагрузки и воспаления;
- потенциально неблагоприятный прогноз по прогрессированию НАЖБП/НАСГ.
На практике это может быть дополнительным аргументом в пользу более решительной коррекции питания (уменьшение красного мяса, ультра-переработанных продуктов, увеличение клетчатки) и состава микробиоты у пациента с «печёночным» и кардиометаболическим риском одновременно.

Неврология: когнитивные нарушения и «кишечник–мозг»
Изучения связи TMAO с когнитивными нарушениями начались позднее, и на текущий момент накоплено меньше убедительных данных. Тем не менее, опираясь на данные  мета-анализов, установлено, что у пациентов с деменцией и умеренными когнитивными нарушениями уровни TMAO значимо выше, чем у сохранных лиц, а высокий TMAO ассоциирован с повышенным риском когнитивных нарушений. 
Предлагаемые механизмы:
- усиление системного и нейровоспаления;
- повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера;
- активация микроглии и возможное влияние на агрегацию патологических белков. 
У пациентов с неврологическими заболеваниями определение ТМА/TMAO может быть использовано для получения дополнительной информации о сосудистом и метаболическом профиле пациента с когнитивными нарушениями, хронической ишемией мозга, постинсультными состояниями.

Нефрология и терапия.
Почечная экскреция - главный путь выведения TMAO. При снижении скорости клубочковой фильтрации концентрация триметиламин-N-оксида в крови растет, и прогноз у пациентов с хронической болезнью почек ухудшается. Более высокие уровни TMAO связаны с увеличением общей смертности и частоты кардиоваскулярных событий. Это маркер “двойного удара”: уремической нагрузки и сердечно-сосудистого риска у пациентов с коморбидной патологией.

Данные о роли TMAO при онкологических заболеваниях, аутоиммунной патологии, беременности (гестационный диабет) появляются все чаще, но пока это зона активных исследований. 

Важно отметить, что ни в одних крупных клинических рекомендациях TMAO пока не включен в перечень обязательных маркеров для рутинного применения. Тем не менее, ориентируясь на значения ТМА/ТМАО, можно уже сейчас:
Точнее стратифицировать риск. У пациентов с умеренной гиперлипидемией, «чуть повышенным» артериальным давлением, невыраженным метаболическим синдромом высокий уровень TMAO демонстрирует, что сердечно-сосудистый риск был недооценен традиционными шкалами. В этих случаях логично прилагать больше усилий по коррекции липидного профиля, массы тела и рациона питания.  
Персонализировать диетические рекомендации. Если у пациента при относительно стандартном рационе питания определяется высокий уровень TMAO, то это сильный аргумент в пользу сокращения красного мяса, яиц, жирных молочных продуктов и смещения рациона в сторону растительных источников белка и клетчатки. 
Учитывать микробиоту как терапевтическую мишень. У пациентов из группы высокого риска целесообразно предпринимать вмешательства, направленные на коррекцию микробиома: назначение пребиотиков, пробиотиков, изменение образа жизни, в будущем — таргетные ингибиторы бактериальных ферментов. 
Иначе оценить «серые зоны». На самых ранних стадиях ХБП, НАЖБП, инсулинорезистентности, при незначительном снижении когнитивных функций, пока ещё можно работать в превентивной парадигме, наличие высоких уровней TMA/TMAO помогает врачу аргументировать раннее и более интенсивное вмешательство.

Кровь или моча: что выбрать?
Большинство крупных исследований по риску ССЗ, диабета, когнитивных нарушений и ХБП выполнены с определением уровней ТМА/TMAO в плазме/сыворотке крови. 
Кровь - предпочтительный биоматериал для исследования, когда поставлена задача:
- оценить системный кардиометаболический риск;
- сравнить результаты пациента с данными опубликованных когорт и мета-анализов;
- включить TMAO в расширенную программу оценки риска у пациентов с ИБС, СД2, ХБП, НАЖБП, когнитивными нарушениями.
Исследование мочи удобнее назначать, когда:
- анализ проводится в составе расширенного метаболомного профиля (например, при совместном назначении с КЦЖК и профилем органических кислот);
- требуется оценить выведение и «нагрузку» TMA/TMAO (например, при триметиламинурии, оценке влияния диеты или лекарственной терапии на продукцию микробных метаболитов);
- показан неинвазивный мониторинг (например, при многократных исследованиях в динамике).

Таким образом, TMA и TMAO - яркий пример быстрого внедрения фундаментальной микробиомики в прикладную клиническую практику. Это маркеры, которые позволяют увидеть за привычными кардиологическими, эндокринологическими, нефрологическими диагнозами скрытый вклад кишечной микробиоты и рациона питания, а значит - расширяют возможности превентивной и персонализированной медицины.

Лаборатория CHROMOLAB выполняет количественное определение TMA, TMAO и их соотношения в крови и моче методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием, что обеспечивает высочайшую аналитическую точность и воспроизводимость результатов. 

Исследования в лаборатории CHROMOLAB:

MM01 ТМА, ТМАО и их соотношение в крови

MM02 ТМА, ТМАО и их соотношение в моче