ТМА

Обзор подготовила к.м.н. врач-биохимик, врач КДЛ Аведова Т.А.

ТМА

Описание

Триметиламин (ТМА) представляет собой простой амин с типичным рыбным запахом при низких концентрациях и запахом, похожим на аммиак, при более высоких концентрациях [1].

Триметиламин – продукт разложения растений и животных. Это вещество в основном отвечает за рыбный запах, который часто возникает при гниении рыбы, бактериальных вагинальных инфекциях и неприятном запахе изо рта. Это также связано с приемом больших доз холина.

Триметиламинурия – генетическое аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с дефицитом триметиламиноксидазы, при котором организм не способен усваивать триметиламин из пищевых источников.

После употребления продуктов, богатых холином, например, бобовых, у пациентов появляется характерный рыбный запах пота, мочи и изо рта. Также ТМА является продуктом жизнедеятельности различных типов бактерий, таких как Achromobacter, Acinetobacter, Actinobacteria, Aeromonas, Alcaligenes, Alteromonas, Anaerococcus, Bacillus, Bacteroides, Bacteroidetes, Burkholderia, Campylobacter, Citrobacter, Clostridium, Desulfitobacterium, Desulfovibrio, Desulfuromonas, Edwardsiella, Enterobacter, Enterococcus, Escherichia, Eubacterium, Firmicutes, Flavobacterium, Gammaproteobacteria, Haloanaerobacter, Klebsiella, Micrococcus, Mobiluncus, Olsenella, Photobacterium, Proteobacteria, Proteus, Providencia, Pseudomonas, Rhodopseudomonas, Ruminococcus, Salmonella, Sarcina, Serratia, Shewanella, Shigella, Sinorhizobium, Sporomusa, Staphylococcus, Stigmatella, Streptococcus, Vibrio and Yokenella [2-6].

Триметиламин является маркером инфекции мочевыводящих путей, вызванной кишечной палочкой [3, 4]. Он также был идентифицирован как уремический токсин в соответствии с Европейской рабочей группой по уремическим токсинам [2].

Триметиламин-N-оксид (TMAO) образуется в процессе окисления триметиламина (ТМА) печеночными флавинмонооксигеназами (FMO1 и FMO3) [7], но он также может разлагаться до метиламина, диметиламина (DMA) и аммиака в толстой кишке метаногенными бактериями [8].

ТМАО образуется из пищевых продуктов в результате метаболизма фосфатидилхолина/ холина, карнитина, бетаина, диметилглицина и эрготионеина кишечной микрофлорой толстой кишки.

После всасывания большая часть ТМА (почти 95%) окисляется до ТМАО, который транспортируется в ткани для накопления в виде осмолита или, чаще, выводится почками [8] с мочой в соотношении 3:95 ТМА:ТМАО в течение 24 часов. Другими путями выведения ТМАО являются выделение с потом и калом (4 %), выдыхаемым воздухом (менее 1 %) [9].

ТМАО – осмолит, который организм использует для противодействия эффектам повышенной концентрации мочевины, например, из-за почечной недостаточности, и его высокие уровни могут быть использованы в качестве биомаркера проблем с почками. Также ТМАО был идентифицирован как уремический токсин Европейской рабочей группой по уремическим токсинам [2].

Концентрация ТМАО в крови повышается после употребления продуктов, содержащих карнитин или лецитин, если в кишечнике присутствуют бактерии, которые преобразуют эти вещества в ТМАО [10]. Следовательно, на уровни ТМАО в плазме крови влияют образование ТМА и его деградация, а также скорость секреции ТМА, ДМА и ТМАО. Наибольшее количество ТМАО содержится в морской рыбе, содержащей около 3 г/кг этого соединения [11].

Высокие концентрации карнитина содержатся в красном мясе, некоторых энергетических напитках и пищевых добавках. Лецитин содержится в яйцах и широко используется в качестве ингредиента в обработанных пищевых продуктах. Высокое содержание ТМАО содержится во многих морепродуктах. Некоторые виды нормальных кишечных бактерий (например, разновидности Acinetobacter) в кишечнике человека преобразуют пищевые карнитин и лецитин в ТМАО [12]).

Биологическая роль и функции в организме

Одной из функций ТМАО является способность влиять на структуру и активность большой группы биологически важных соединений. ТМАО действует как важный стабилизатор структурного состояния белков и нуклеиновых кислот. Термодинамические исследования влияния ТМАО на белки показали, что ТМАО предотвращает разрушение белков и противостоит действию давлению и высокой температуры [13].

ТМАО изменяет метаболизм холестерина в кишечнике, печени и стенках артерий. При наличии ТМАО метаболизм холестерина изменяется, и происходит повышенное отложение холестерина внутри и снижение выведения холестерина из периферических клеток, таких как клетки стенки артерии [14].

ТМАО в моче является биомаркером потребления рыбы. Установлено, что N-оксид триметиламина связан с болезнью мочи кленового сиропа, и пропионовой ацидемией, которые являются врожденными нарушениями обмена веществ.

 

 

Определение ТМА и ТМАО

Были разработаны различные способы количественного определения ТМА и его метаболитов в биологических средах организма (моче, плазме, сыворотке крови, цереброспинальной жидкости, образцах кала).

Часто используемыми аналитическими инструментами являются хроматографические методы, включая высокоэффективную жидкостную хроматографию с масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ/МС), высокоэффективную жидкостную хроматографию с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС), жидкостную хроматографию в комплексе со спектрометрией дифференциальной подвижности ионов, жидкостную хроматографию с времяпролетной масс-спектрометрией и мониторингом нескольких MRM-переходов, газовую хроматографию с масс-спектрометрическим детектированием (ГХ/МС), а также спектральные методы, такие как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (1H и 13С ЯМР-спектроскопия) [15-20].

Уровень TMAO определяется многими факторами, такими как возраст (повышается с возрастом), пол, диета, состав микрофлоры кишечника, функция почек, а также активность флавинмонооксигеназы в печени. Влияющим фактором является холевая кислота, которая может индуцировать экспрессию FMO3 через активируемый желчными кислотами ядерный рецептор FXR, тем самым повышая уровень TMAO в плазме. Другими индукторами FMO3 являются эстрогены, в то время как тестостерон действует как супрессор. Кроме того, уровень ТМАО снижается в начале и во время менструации, вызывая триметиламинурию [20-23].

В исследованиях сообщается о положительной взаимосвязи между уровнем концентрации ТМАО и развитием различных заболеваний, таких как атеросклероз, гипертония, ишемический инсульт, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и хронические заболевания почек, а также сахарный диабет, метаболический синдром, рак (желудок, толстая кишка) и неврологические расстройства.

Взаимосвязь между атеросклерозом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и ТМАО

Микробиом кишечника привлек большое внимание из-за его возможной роли в развитии хронических заболеваний, рака и неврологических расстройств. Одним из метаболитов кишечного микробиома, который, по-видимому, участвует в развитии атеросклероза и связан с воспалением и ожирением, является ТМАО.

В настоящее время атеросклероз признан одной из основных причин сердечно-сосудистых заболеваний, и, если высокая концентрация ТМАО в плазме крови связана с развитием атеросклероза, следовательно, ТМАО также связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Действительно, повышенный уровень ТМАО в плазме крови был обнаружен у людей, подверженных риску сердечно-сосудистых заболеваний. У этих пациентов наблюдается повышенная концентрация предшественников ТМАО. TMAO может служить биомаркером для прогнозирования распространенности ССЗ и увеличения частоты серьезных неблагоприятных сердечно–сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда, инсульт и даже смерть [10, 14, 24-27].

Высокие уровни предшественников ТМАО, таких как холин и бетаин, связаны с распространенностью и неблагоприятным прогнозом сердечно-сосудистых заболеваний [28].

Более того, у мышей, которых кормили западной диетой, что является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, концентрация ТМАО в плазме крови была выше, и у них развивались сердечная дисфункция и фиброз сердца. Также наблюдалась высокая экспрессия провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкин-1β (IL-1β) и снижение экспрессии противовоспалительных цитокинов (IL-10). Лечение с помощью 3,3-диметил-1-бутанол (ДМБ), который ингибирует фермент холин-ТМА-лиазу, предотвратил все эти последствия и снизил уровень ТМАО в плазме крови [29].

Эндотелиальная дисфункция

Эндотелиальная дисфункция - еще один патологический признак, связанный с ТМАО. Исследования на крысах показали усиление эндотелиальной дисфункции и сосудистого воспаления, связанных с высоким уровнем ТМАО в плазме крови, что способствует окислительному стрессу. ТМА модулирует липидный гомеостаз, что может выступать в качестве важного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые исследования показали, что ТМАО изменяет метаболизм холестерина и стеролов, включая желчные кислоты [14, 24, 30].

Взаимосвязь между TMAO и неврологическими расстройствами

В последнее время все большее значение приобретает связь между кишечником и мозгом. В исследовании было показано, что ТМАО может быть обнаружен в спинномозговой жидкости человека [20]. Однако неизвестно, происходит ли обнаруженный TMAO в результате синтеза в печени и проникает через гематоэнцефалический барьер [31], или же он образуется в результате синтеза de novo в головном мозге, поскольку FMO3 был обнаружен в мозге взрослого человека [20]. Кроме того, было высказано предположение, что ТМАО вызывает нарушение гематоэнцефалического барьера за счет снижения экспрессии белков, таких как клаудин-5 и ZO-1[32].

Взаимосвязь воспаления и ТМАО

Связь между ТМАО и воспалением кажется довольно очевидной. Например, исследование, проведенное на клетках толстой кишки человека, выявило зависящее от дозы и времени усиление окислительного стресса при добавлении TMAO. В нескольких исследованиях было выявлено увеличение экспрессии провоспалительных цитокинов при повышении уровня ТМАО в плазме крови. В исследовании показано, что при повышении концентрации ТМАО в плазме, наблюдалась повышенная экспрессия TNF-α, IL-6 и С-реактивного белка [1].

Список литературы:

1. Bain M. A., Fornasini G., Evans A. M. Trimethylamine: metabolic, pharmacokinetic and safety aspects //Current drug metabolism. – 2005. – Т. 6. – №. 3. – С. 227-240.

2. Duranton F. et al. Normal and pathologic concentrations of uremic toxins //Journal of the American Society of Nephrology. – 2012. – Т. 23. – №. 7. – С. 1258-1270.

3. Lam C. W. et al. Quantitative metabolomics of urine for rapid etiological diagnosis of urinary tract infection: evaluation of a microbial–mammalian co-metabolite as a diagnostic biomarker //Clinica chimica acta. – 2015. – Т. 438. – С. 24-28.

4. Lam C. W. et al. NMR-based metabolomic urinalysis: a rapid screening test for urinary tract infection //Clinica Chimica Acta. – 2014. – Т. 436. – С. 217-223.

5. Rath S. et al. Uncovering the trimethylamine-producing bacteria of the human gut microbiota //Microbiome. – 2017. – Т. 5. – С. 1-14.

6. Fennema D., Phillips I. R., Shephard E. A. Trimethylamine and trimethylamine N-oxide, a flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3)-mediated host-microbiome metabolic axis implicated in health and disease //Drug Metabolism and Disposition. – 2016. – Т. 44. – №. 11. – С. 1839-1850.

7. Gatarek P., Kaluzna-Czaplinska J. Trimethylamine N-oxide (TMAO) in human health //EXCLI journal. – 2021. – Т. 20. – С. 301.

8. Velasquez MT, Ramezani A, Manal A, Raj DS. Trimethylamine N-oxide: The good, the bad and the unknown. Toxins. 2016;8(11):32

9. Papandreou C., Moré M., Bellamine A. Trimethylamine N-oxide in relation to cardiometabolic health—cause or effect? //Nutrients. – 2020. – Т. 12. – №. 5. – С. 1330

10. Tang W. H. W. et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk //New England Journal of Medicine. – 2013. – Т. 368. – №. 17. – С. 1575-1584.

11. Seibel B. A., Walsh P. J. Trimethylamine oxide accumulation in marine animals: relationship to acylglycerol storagej //Journal of Experimental Biology. – 2002. – Т. 205. – №. 3. – С. 297-306

12. Wang Z. et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease //nature. – 2011. – Т. 472. – №. 7341. – С. 57-63.

13. Ufnal M., Zadlo A., Ostaszewski R. TMAO: A small molecule of great expectations //Nutrition. – 2015. – Т. 31. – №. 11-12. – С. 1317-1323.

14. Koeth R. A. et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis //Nature medicine. – 2013. – Т. 19. – №. 5. – С. 576-585.

15. Wahlang B. et al. Editor’s highlight: PCB126 exposure increases risk for peripheral vascular diseases in a liver injury mouse model //Toxicological Sciences. – 2017. – Т. 160. – №. 2. – С. 256-267.

16. Zhang C. et al. Dietary modulation of gut microbiota contributes to alleviation of both genetic and simple obesity in children //EBioMedicine. – 2015. – Т. 2. – №. 8. – С. 968-984.

17. WEKELL J. C., BARNETT H. New method for analysis of trimethylamine oxide using ferrous sulfate and EDTA //Journal of food science. – 1991. – Т. 56. – №. 1. – С. 132-135.

18. Laxson C. J. et al. Decreasing urea∶ trimethylamine N-oxide ratios with depth in chondrichthyes: a physiological depth limit? //Physiological and Biochemical Zoology. – 2011. – Т. 84. – №. 5. – С. 494-505.

19. Zerbst-Boroffka I. et al. TMAO and other organic osmolytes in the muscles of amphipods (Crustacea) from shallow and deep water of Lake Baikal //Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Molecular & Integrative Physiology. – 2005. – Т. 142. – №. 1. – С. 58-64.

20. Del Rio D. et al. The gut microbial metabolite trimethylamine-N-oxide is present in human cerebrospinal fluid. Nutrients 9: 1053. – 2017.

21. Zeisel S. H., Warrier M. Trimethylamine N-oxide, the microbiome, and heart and kidney disease //Annual review of nutrition. – 2017. – Т. 37. – №. 1. – С. 157-181.

22. Li T. et al. Elevated circulating trimethylamine N-oxide levels contribute to endothelial dysfunction in aged rats through vascular inflammation and oxidative stress //Frontiers in Physiology. – 2017. – Т. 8. – С. 350.

23. Wang Z. et al. Measurement of trimethylamine-N-oxide by stable isotope dilution liquid chromatography tandem mass spectrometry //Analytical biochemistry. – 2014. – Т. 455. – С. 35-40.

24. Wang Z. et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease //nature. – 2011. – Т. 472. – №. 7341. – С. 57-63.

25. Lever M. et al. Betaine and trimethylamine-N-oxide as predictors of cardiovascular outcomes show different patterns in diabetes mellitus: an observational study //PloS one. – 2014. – Т. 9. – №. 12. – С. e114969.

26. Mente A. et al. The relationship between trimethylamine-N-oxide and prevalent cardiovascular disease in a multiethnic population living in Canada //Canadian Journal of Cardiology. – 2015. – Т. 31. – №. 9. – С. 1189-1194.

27. Trøseid M. et al. Microbiota‐dependent metabolite trimethylamine‐N‐oxide is associated with disease severity and survival of patients with chronic heart failure //Journal of internal medicine. – 2015. – Т. 277. – №. 6. – С. 717-726.

28. Tang W. H. W. et al. Intestinal microbiota-dependent phosphatidylcholine metabolites, diastolic dysfunction, and adverse clinical outcomes in chronic systolic heart failure //Journal of cardiac failure. – 2015. – Т. 21. – №. 2. – С. 91-96

29. Chen K. et al. Gut microbiota-dependent metabolite trimethylamine N-oxide contributes to cardiac dysfunction in western diet-induced obese mice //Frontiers in physiology. – 2017. – Т. 8. – С. 139.

30. (30) Koeth R. A. et al. γ-Butyrobetaine is a proatherogenic intermediate in gut microbial metabolism of L-carnitine to TMAO //Cell metabolism. – 2014. – Т. 20. – №. 5. – С. 799-812.

31. Vernetti L. et al. Functional coupling of human microphysiology systems: intestine, liver, kidney proximal tubule, blood-brain barrier and skeletal muscle //Scientific reports. – 2017. – Т. 7. – №. 1. – С. 42296.

32. Subramaniam S., Fletcher C. Trimethylamine N‐oxide: breathe new life //British Journal of Pharmacology. – 2018. – Т. 175. – №. 8. – С. 1344-1353.