Витамин D: от солнца до клетки

    

Витамин D: от солнца до клетки

Введение

Витамин D — это уникальное соединение, которое играет роль не только витамина, но и гормона, влияющего на множество физиологических процессов в организме. Его значение выходит далеко за пределы здоровья костей, включая регуляцию иммунного ответа, поддержание мышечной силы и предотвращение хронических заболеваний. Этот жирорастворимый прогормон синтезируется в коже под воздействием солнечного света, но также может поступать с пищей или в виде добавок. В данной статье мы подробно рассмотрим биохимические аспекты витамина D, его биологическую роль, связь с заболеваниями, а также значение в обмене кальция и фосфора.

Биохимические аспекты витамина D

Синтез и метаболизм

Синтез витамина D начинается в эпидермисе кожи под воздействием ультрафиолетового излучения спектра UVB (290–315 нм). Под его влиянием 7-дегидрохолестерол преобразуется в провитамин D3, который затем спонтанно изомеризуется в холекальциферол (D3). Этот процесс зависит от факторов, таких как широта, сезон, возраст, тип кожи и использование солнцезащитных средств.

Попав в кровоток, холекальциферол связывается с витамин-D-связывающим белком (DBP) и транспортируется в печень, где фермент CYP2R1 (25-гидроксилаза) превращает его в 25-гидроксивитамин D (25(OH)D). 

25-гидроксивитамин D (25(OH)D) – это основной циркулирующий метаболит, используемый для оценки запасов витамина D в организме.

Затем 25(OH)D поступает в почки, где фермент CYP27B1 (1-альфа-гидроксилаза) гидроксилирует его до 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(OH)2D) — активной формы. Этот процесс строго регулируется паратгормоном (ПТГ), уровнем кальция (Са) и фосфатов (Р) в крови. Для предотвращения токсичности избыток активной формы превращается в 24,25(OH)2D ферментом CYP24A1.

Почему мы измеряем именно 25(OH)D?

Уровень 25(OH)D считается наиболее надежным показателем запасов витамина D в организме, поскольку этот метаболит имеет длительный период полураспада (2–3 недели) и отражает как эндогенный синтез, так и поступление из пищи и добавок. В отличие от 1,25(OH)2D, уровень которого может изменяться в зависимости от регуляторных факторов, 25(OH)D позволяет объективно оценить общий статус витамина D.

Почему витамин D — прогормон?

Витамин D называется прогормоном, так как сам по себе он биологически неактивен. Его активная форма, 1,25(OH)2D, действует как гормон, связываясь с рецепторами (VDR) и регулируя экспрессию генов. VDR экспрессируется в большинстве тканей организма и регулирует транскрипцию генов, участвующих в кишечном и почечном транспорте кальция и других минералов. Глюкокортикоиды снижают экспрессию VDR. Многие типы иммунных клеток также экспрессируют VDR. Этот процесс влияет на множество систем организма, включая костный метаболизм, иммунный ответ и клеточную пролиферацию.

Биологическая роль витамина D

Обмен кальция и фосфора:

Ключевая роль витамина D заключается в поддержании нормального уровня кальция и фосфатов в крови. Он стимулирует всасывание кальция и фосфатов в тонком кишечнике, способствует минерализации костей и подавляет секрецию паратгормона при нормальных уровнях кальция.

Дефицит витамина D приводит к гипокальциемии, что вызывает компенсаторное повышение паратгормона (вторичный гиперпаратиреоз). Это состояние усиливает резорбцию костной ткани, что может привести к остеомаляции у взрослых и рахиту у детей.

Иммунный ответ:

Витамин D обладает модулирующим эффектом на врожденный и адаптивный иммунитет. Он стимулирует макрофаги и моноциты к выработке антимикробных пептидов, таких как кателицидины, которые защищают организм от бактериальных и вирусных инфекций.

Кроме того, витамин D подавляет чрезмерную активацию Т- и В-лимфоцитов, что снижает риск аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, ревматоидный артрит и системная красная волчанка.

Предотвращение хронических заболеваний:

Исследования показали, что витамин D может снижать риск:

Сердечно-сосудистых заболеваний: благодаря улучшению эндотелиальной функции, снижению артериального давления и подавлению воспалительных процессов.
Исследование, опубликованное в Journal of the Endocrine Society, показало, что добавки витамина D и кальция могут снижать артериальное давление у пожилых людей с избыточным весом. Участники, принимавшие 600 МЕ витамина D ежедневно в течение месяца, продемонстрировали снижение артериального давления.

Метаболических нарушений: включая диабет 2 типа, за счет увеличения чувствительности клеток к инсулину.
Согласно обзору, опубликованному в Health.com, недостаток витамина D может негативно влиять на регуляцию уровня сахара в крови. В обзоре отмечено, что прием добавок витамина D улучшал регуляцию сахара в крови и снижал уровень HbA1c у пациентов с диабетом 2 типа и низким уровнем витамина D.

Некоторых видов рака: витамин D подавляет пролиферацию злокачественных клеток и стимулирует их апоптоз, особенно при раке толстой кишки, молочной железы и предстательной железы.

Патологии, связанные с обменом витамина D

Дефицит витамина D:

Причины: недостаток солнечного света, заболевания ЖКТ, ожирение, почечная и печеночная недостаточность.

Проявления: мышечная слабость, боли в костях, склонность к инфекциям, усталость.

Риски развития: рахит у детей, остеомаляция и остеопороз у взрослых, повышенный риск сердечно-сосудистых и аутоиммунных заболеваний.

Избыток витамина D:

Причины: передозировка добавок, гранулематозные заболевания (саркоидоз, туберкулез), которые повышают активность фермента CYP27B1, способствуя избыточной продукции активной формы витамина D.

Проявления: гиперкальциемия, тошнота, анорексия, кальцификация мягких тканей.

Генетические нарушения:

Мутации в генах, кодирующих ферменты метаболизма витамина D

CYP2R1 (гена 25-гидроксилазы витамина D) — этот фермент участвует в превращении витамина D в его 25-гидроксилированную форму (25(OH)D), которая является основным маркером витамина D в крови. Мутации в этом гене могут снижать активность фермента, чтоприведет к снижению уровней 25(OH)D, несмотря на адекватное поступление витамина D. Таким пациентам может потребоваться увеличение дозы витамина D.

CYP27B1 (гена 1-альфа-гидроксилазы витамина D) — этот фермент активирует 25(OH)D в его биологически активную форму 1,25(OH)₂D. Мутации в этом гене могут снижать уровень активной формы витамина D, что может вызывать гипокальциемию и остеомаляцию*. 

* В таких случаях рекомендуется применение активной формы витамина D (кальцитриол) вместо обычного витамина D.

Мутации в гене рецептора витамина D (VDR)

Рецептор витамина D (VDR) играет ключевую роль в биологической активности витамина D, поскольку он активируется при связывании с кальцитриолом. Мутации в VDR могут приводить к нарушению его функции, что может снижать эффективность витамина D на клеточном уровне. Это может проявляться как устойчивость к стандартным дозам витамина D, что требует корректировки дозы и выбора препаратов, учитывая степень выраженности мутации.

Полиморфизмы в генах CYP2R1, CYP27B1 и VDR (рецепторы витамина D) могут вызывать недостаточность или избыток витамина D. Таким пациентам требуется индивидуальный подход к мониторингу и терапии, включая частое измерение уровней 25(OH)D и 1,25(OH)2D, а также подбор дозировок препаратов.

Почему гранулематозные заболевания связаны с повышением уровня витамина D?

Гранулематозные заболевания, такие как саркоидоз и туберкулез, сопровождаются повышенной активностью фермента CYP27B1 в макрофагах в гранулемах. Они синтезируют активную форму витамина D (D (1,25(OH)2D) независимо от нормальной регуляции. Это приводит к избыточной ее продукции и, следом, к гиперкальциемии, что является одним из признаков таких заболеваний.

Почему рахит у детей, остеомаляция и остеопороз связаны с дефицитом витамина D?

Рахит у детей возникает из-за нарушения минерализации костей, связанного с недостаточным всасыванием кальция и фосфатов. У взрослых дефицит витамина D вызывает остеомаляцию (размягчение костей) и остеопороз, что увеличивает риск переломов.

Методы измерения уровня витамина D

Иммуноферментный анализ (ИФА):

Этот метод позволяет измерять общий уровень витамина D (D2 + D3). Он доступен, относительно дешев, но может давать погрешности в измерениях, особенно при низких концентрациях витамина D.

Хромато-масс-спектрометрия (ХМС):

Этот метод является золотым стандартом, так как позволяет отдельно измерять уровни витамина D2 и D3. ХМС обладает высокой точностью и чувствительностью, что особенно важно для пациентов с тяжелыми формами дефицита или генетическими нарушениями метаболизма витамина D. Различия между ИФА и ХМС могут достигать 20%, что делает последний предпочтительным в клинической практике.

Почему важна точность?

Измененный уровень витамина D в анализах может указывать на широкий спектр патологий. Точный анализ необходим для правильной диагностики, оценки риска осложнений и подбора адекватной терапии. Например, при остеопорозе или аутоиммунных заболеваниях недостаточная точность измерений может привести к неправильным дозировкам препаратов и ухудшению состояния пациента.

Показания к назначению анализа на витамин D

Подозрение на дефицит витамина D: мышечная слабость, боли в костях, частые инфекции.

Выявление хронических заболеваний и их нежелательных проявлений: остеопороз, хроническая болезнь почек, диабет.

Группы риска: пожилые люди, беременные женщины, пациенты с ожирением, заболеваниями ЖКТ или печени.

Контроль терапии: при лечении рахита, остеопороза или других состояний, требующих коррекции уровня витамина D.

Коррекция и мониторинг

Формы витамина D

Холекальциферол (D3) — предпочтительная форма благодаря высокой биодоступности; витамин D3 более эффективен в повышении уровня 25(OH)D в сыворотке крови

Эргокальциферол (D2) менее эффективен и чаще используется в вегетарианских добавках.

Комбинации с другими веществами:

Витамин D лучше усваивается с магнием и витамином K2. 

Магний участвует в активации ферментов, необходимых для метаболизма витамина D. 

Витамин K2 направляет кальций в костную ткань и зубы, предотвращая его накопление в мягких тканях и сосудах. Витамин K2 и D работают синергично, улучшая минерализацию костей и снижая риск кальцификации сосудов.

Особую тактику в терапии имеют некоторые группы пациентов:

Остеопороз: клинические рекомендации подчеркивают необходимость поддержания уровня 25(OH)D выше 30 нг/мл для предотвращения переломов.

Диабет: коррекция дефицита витамина D может улучшить чувствительность к инсулину.

Ожирение: пациенты с ожирением требуют более высоких доз витамина D из-за его депонирования в жировой ткани.

Индивидуальный подход:

У пациентов с генетическими мутациями требуется мониторинг уровней 25(OH)D и 1,25(OH)₂D: У пациентов с мутациями, влияющими на метаболизм витамина D, необходимо регулярно отслеживать как уровень 25(OH)D, так и уровень 1,25(OH)₂D, поскольку традиционное измерение только 25(OH)D может не отражать полностью состояние пациента.

25(OH)D используется как основной маркер дефицита витамина D, но в случае генетических мутаций или заболевания почек/печени уровень 1,25(OH)₂D имеет большее значение, так как его уровень может оставаться низким даже при нормальном или высоком уровне 25(OH)D.

Выбор препаратов:

Для пациентов с дефицитом 25(OH)D из-за мутаций в CYP2R1 можно использовать высокие дозы витамина D2 или D3.

При недостаточности 1,25(OH)₂D, связанной с нарушением CYP27B1, показано применение активной формы витамина D, такой как кальцитриол (1,25(OH)₂D), который не требует превращения в активную форму.

Для пациентов с мутациями в VDR, когда рецептор витамина D не может полноценно активироваться, применение высоких доз витамина D может быть неэффективным, и в таких случаях может потребоваться подбор специальных препаратов или комбинированное лечение.

У пациентов с заболеваниями почек или также требуется мониторинг не только 25(OH)D, но и 1,25(OH)2D для точного подбора дозировок, т.к. почки участвуют в превращении 25(OH)D в активную форму (1,25(OH)₂D). 

Заключение

Витамин D является неотъемлемой частью здоровья человека. Его роль в обмене кальция и фосфора, иммунной регуляции и предотвращении хронических заболеваний подчеркивает необходимость точного мониторинга и своевременной коррекции. Благодаря достижениям в области диагностики, таким как ХМС, становится возможным обеспечить индивидуализированный подход к лечению и профилактике, что особенно важно для групп риска.

Источники информации и используемая литература:

1.    Roth, H. J., Schmidt-Gayk, H., Weber, H., & Niederau, C. (2008). Accuracy and clinical implications of the determination of vitamin D levels using different assay methods. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, 46(12), 1763–1767. (https://doi.org/10.1515/CCLM.2008.345)

2.    Binkley, N., Krueger, D., Gemar, D., et al. (2010). Comparison of 25-hydroxyvitamin D measurement by immunoassay and liquid chromatography-tandem mass spectrometry in 347 same-day patient samples. Clinical Chimica Acta, 411(1–2), 197–201. (https://doi.org/10.1016/j.cca.2009.10.026)

3.    Holick, M. F. (2007). Vitamin D deficiency. The New England Journal of Medicine, 357(3), 266–281. (https://doi.org/10.1056/NEJMra070553)

4.    Российская ассоциация эндокринологов. (2021). Клинические рекомендации: Дефицит витамина D. (https://www.endocrincentr.ru/sites/default/files/specialists/science/clinic-recomendations/kr_deficit_vitamina_d_2021.pdf)

5.    Tripkovic, L., Lambert, H., Hart, K., et al. (2012). Comparison of vitamin D2 and vitamin D3 supplementation in raising serum 25-hydroxyvitamin D status: a systematic review and meta-analysis. The American Journal of Clinical Nutrition, 95(6), 1357–1364. (https://doi.org/10.3945/ajcn.111.031070) 

6.    Holick, M. F., Binkley, N. C., & Bischoff-Ferrari, H. A. (2011). Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 96(7), 1911–1930. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25287861/

7.    Fuleihan, G. E.-H., Nabulsi, M., Zakarna, G., & Naim, H. (2006). Vitamin D deficiency in the Middle East and its health implications. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(6), 2333–2347. https://doi.org/10.1210/jc.2006-0555 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19593155/

8.    Nissenson, A. R., & Bhan, I. (2009). Vitamin D receptor gene polymorphisms and the response to vitamin D supplementation. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 94(4), 1334–1340. https://doi.org/10.1210/jc.2008-2672 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19593155/

9.    Gombart, A. F., & Saito, T. (2009). The vitamin D pathway in bone health. Bone, 44(2), 363–373. https://doi.org/10.1016/j.bone.2008.11.044 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19172691/

10.  Zittermann, A., & Gummert, J. F. (2011). Vitamin D deficiency and cardiovascular disease. The Lancet, 378(9793), 1363–1374. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61630-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19675671/

11.  Health.com. (2022). How vitamin D can help lower blood sugar naturally. https://www.health.com/naturally-lower-blood-sugar-8682382