Генетическая предрасположенность к нарушению фолатного цикла (MTHFR, MTR,MTRR, SLC19A1)

• Оптимальное время для процедуры взятия крови – с 7:30 до 11:00.
• За сутки до исследования придерживаться сложившегося повседневного рациона питания. Не рекомендуется излишнее потребление продуктов одного типа: только мясо, только овощи и .т.д.
• За 24 часа до взятия крови исключить:
• физические и эмоциональные перегрузки
• авиаперелеты
• температурные воздействия (посещение бань и саун, переохлаждение и т. д.)
• нарушение режима «сон-бодрствование»
• употребление алкоголя
• инструментальные медицинские обследования (УЗИ, рентген и др.) или процедуры (физиотерапия, массаж и др.).
• Не менее, чем за 8- 12 часов (но не более 14 часов) до взятия крови отказаться от приема пищи и напитков, за исключением питьевой воды.
• За 1 час до взятия крови не курить.
• Перед взятием крови необходимо пребывание в состоянии покоя не менее 20 минут.
• При подготовке к взятию крови на фоне медикаментозной терапии прием или отмену лекарственных препаратов следует согласовывать с лечащим врачом.
• При контроле показателя в динамике необходимо сдавать кровь в аналогичных условиях.

Материал предназначен для врачей.

Информация, размещенная в этом разделе, не может быть использована пациентом для самостоятельной диагностики и лечения.

Варианты генов фолатного цикла (MTHFR, MTR, MTRR) могут приводить к повышению уровня гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемии), повышенному риску тромботических и сердечно-сосудистых заболеваний, порокам развития плода (дефекты нервной трубки, сердца, урогенитального тракта), хромосомным аномалиям у плода. Исследование проводится с целью прогнозирования и предотвращения данных осложнений. Выявление вариантов в генах SLC19A1 и MTHFR также помогает определить чувствительность к химиопрепарату метотрексат.

Фолатный цикл – каскадный процесс, представляющий собой цикл ферментативных превращений производных фолиевой кислоты. Ключевой реакцией фолатного цикла является синтез метионина из гомоцистеина при участии фермента метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR). Также в данном цикле задействованы ферменты метионин-синтаза (MTR) и метионин-синтаза-редуктаза (MTRR). Фолаты участвуют в синтезе аминокислот, нуклеиновых кислот, пуринов, пиримидинов, метилировании ДНК и РНК, стимулируют эритропоэз, способствуют внутриутробному развитию плода, нормальному созреванию и функционированию плаценты. Нарушения фолатного цикла обусловлены эндогенными и экзогенными факторами. К экзогенным относят несбалансированное питание (недостаточное поступление фолатов и витаминов группы В с пищей) и употребление алкоголя (алкоголь является антагонистом фолиевой кислоты). К эндогенным факторам относят недостаточное усвоение организмом фолатов, а также варианты в генах фолатного цикла (MTHFR, MTR и MTRR).

Ген MTHFR кодирует фермент метилентетрагидрофолатредуктазу. Варианты в гене MTHFR – наиболее частая причина развития гипергомоцистеинемии. Увеличение концентрации гомоцистеина повышает риск атеросклероза и тромбозов, акушерской патологии. Гипергомоцистеинемия может явиться причиной таких осложнений беременности, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, прерывание беременности, хроническая внутриутробная гипоксия плода и преэклампсия. Риск их развития повышается в сочетании с другими формами тромбофилии (патогенные варианты гена протромбина, фактора V Лейден и др.). Наиболее частые полимфорфизмы в гене MTHFR: c.665C>T (p.Ala222Val) и c.1286A>C (p.Glu429Ala). Вариант MTHFR c.665C>T (p.Ala222Val) ассоциирован с гипергомоцистеинемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями.  Во время беременности дефицит MTHFR способствует тератогенному (повреждающему плод) и мутагенному (повреждающему ДНК) действию из-за нарушения процессов метилирования ДНК,  он может приводить к дефектам развития нервной трубки и развитию хромосомных аномалий у плода (полимфорфизм MTHFR c.665C>T (p.Ala222Val), особенно в сочетании с вариантом MTRR c.66A>G (p.Ile22Met)).

Ген MTRR кодирует цитоплазматический фермент метионин синтазу редуктазу (МСР), одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин. Вариант гена MTRR c.66A>G (p.Ile22Met) приводит к снижению активности фермента, что увеличивает риск патологии плода (дефект нервной трубки). При сочетании неблагоприятных вариантов генов MTRR и MTHFR увеличивается риск развития spina bifida. Наличие генотипа G/G по гену MTRR у матери в 2,5 раза увеличивает вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна. Присутствие в генотипе аллеля G гена MTRR может также приводить к повышенному накоплению гомоцистеина и к микроциркуляторным и тромботическим осложнениям при различных заболеваниях. Влияние данного варианта усугубляется дефицитом витамина В12.

Ген MTR кодирует цитоплазматический фермент метионин-синтазу, который катализирует повторное метилирование гомоцистеина с образованием метионина. Наиболее часто встречается вариант гена MTR  c.2756A>G (p.Asp919Gly), в результате наблюдается снижение активности фермента, что приводит к нарушению метаболического пути превращения гомоцистеина и развитию гипергомоцистеинемии. Аллель G ассоциирован с врождёнными аномалиями развития сердечно-сосудистой системы у плода; также он может являться причиной злокачественной трансформации клеток из-за нарушения в процессах метилирования ДНК (особенно это выражено у пациентов с генотипом G/G).

Ген SLC19A1 кодирует белок-транспортер, обеспечивающий перенос фолатов  и химеопрепарата метотрексата внутрь клеток. Он играет ключевую роль в фолатном обмене, регулируя внутриклеточную концентрацию фолиевой кислоты, необходимой для деления клеток, синтеза ДНК и нормального развития плода.  Вариант SLC19A1 c.80A>G (p.His27Arg) может приводить к снижению эффективности транспорта фолатов, нарушению метаболизма, гипергомоцитстеинемии. Данный вариант гена связан с повышенным риском развития дефектов нервной трубки у плода, орофациальными расщелинами, аутизмом. Также он влияет на токсичность терапии химиопрепаратом метотрексат, так как SLC19A1 регулирует его поступление в опухолевые клетки (следует отметить, что вариант MTHFR c.665C>T (p.Ala222Val) также влияет на токсичность метотрексата).

Комплексное молекулярно-генетическое исследование при нарушениях в фолатном цикле выполняется методом ПЦР и включает варианты c.665C>T (p.Ala222Val) и c.1286A>C (p.Glu429Ala) в гене MTHFR, вариант c.66A>G (p.Ile22Met) в гене MTRR, вариант c.2756A>G (p.Asp919Gly) в гене MTR, вариант c.80A>G (p.His27Arg)  в гене SLC19A1. Преимуществами метода ПЦР является быстрота и точность.

Ограничения: этот тест не выявляет другие варианты в генах MTHFR, MTR, MTRR, SLC19A1 и не определяет генетические аберрации в других генах фолатного цикла.

Показания к выполнению исследования:

• Повышенный уровень гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия)

• Планирование беременности (в комплексе с другими тестами);

• Невынашивание беременности (в комплексе с другими тестами);

• Рождение ребенка с изолированными пороками нервной трубки, сердца, урогенитального тракта (в комплексе с другими тестами);

• При ишемической болезни сердца, тромбозах, тромбоэмболии (в комплексе с другими тестами для выяснения причины).