Мелатонин. Хороший сон - источник здоровья

Мелатонин. Хороший сон — источник здоровья.

Мелатонин — гормон, синтезируемый преимущественно в эпифизе (шишковидной железе) в ответ на снижение уровня освещённости. Он поступает в кровоток и регулирует системные циркадные ритмы, терморегуляцию и суточную секрецию других гормонов. Помимо эпифиза, мелатонин вырабатывается экстрапинеально — в первую очередь в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, а также в лёгких, печени, почках, коже, сетчатке, иммунокомпетентных клетках и плаценте, где оказывает локальное (аутокринное и паракринное) действие, не попадая в общий кровоток в значимых количествах. Здесь он обеспечивает локальную антиоксидантную защиту (например, в ЖКТ или коже), регулирует продукцию провоспалительных цитокинов, активность Т-лимфоцитов и NK-клеток, участвует в местной иммунной регуляции и может защищать ткани от воспаления и оксидативного стресса.

Биосинтез мелатонина
Основной синтез происходит в ночное время под влиянием циркадных сигналов, поступающих из супрахиазматического ядра гипоталамуса. Начинается с аминокислоты триптофана, которая преобразуется в 5-гидрокситриптамин (серотонин) через промежуточные стадии. Затем серотонин ацетилируется и метилируется с образованием мелатонина. 

TPH — Триптофан-гидроксилаза
ВН4 — Тетрагидробиоптерин, кофактор гидроксилаз
VB6 — Витамин В6, пиридоксин
AADC — Фермент аминокислотная декарбоксилаза ароматических L-аминокислот
AANAT — Фермент арилалкиламин-N-ацетилтрансфераза
ацетил-КоА — Ацетил-Коэнзим А, активная форма уксусной кислоты
HIOMT, или ASMT — Фермент гидроксииндол-O-метилтрансфераза
SAMe — S-аденозилметионин, эссенциальный метилдонор

Экстрапинеальный синтез мелатонина: источники и функции
Хотя эпифиз остаётся основным источником циркулирующего мелатонина, этот гормон также синтезируется в других тканях, где действует преимущественно в аутокринной и паракринной формах. К экстрапинеальным источникам относятся желудочно-кишечный тракт, сетчатка глаза, кожа, костный мозг, иммунные клетки и поджелудочная железа. Синтез в этих органах осуществляется аналогично эпифизарному пути, но отличается по регуляции и функциям.

Желудочно-кишечный тракт — крупнейший источник мелатонина в организме по объёму продукции. Основные его производители — энтерохромаффинные клетки. Секреция в кишечнике не зависит от циркадных ритмов и уровня освещения. Местный мелатонин регулирует моторику ЖКТ, модулирует микробиоту, снижает окислительный стресс и участвует в регенерации слизистой.

Сетчатка глаза — мелатонин здесь синтезируется фоторецепторами и амакриновыми клетками. Его продукция регулируется локальным световым воздействием: в темноте усиливается, при освещении подавляется. Мелатонин в сетчатке участвует в адаптации к темноте, модулирует внутриглазное давление и защищает клетки от окислительного стресса.

Иммунная система и костный мозг — мелатонин синтезируется в лейкоцитах и стромальных клетках костного мозга. Он снижает продукцию провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α), активирует антиоксидантные ферменты и модулирует иммунный ответ, в том числе в условиях хронического стресса.

Кожа — в эпидермисе и волосяных фолликулах мелатонин выполняет фотозащитную функцию, участвует в регуляции локального воспаления, ускоряет репаративные процессы и защищает клетки от УФ-индуцированного повреждения.

Поджелудочная железа — мелатонин влияет на β-клетки, регулируя секрецию инсулина через рецепторы MT1 и MT2. Нарушение этой регуляции ассоциировано с развитием инсулинорезистентности и метаболического синдрома.

Биологическая роль и функции мелатонина

1. Регуляция сна и циркадных ритмов
Через активацию MT1 и MT2-рецепторов в супрахиазматическом ядре (SCN) гипоталамуса  он синхронизирует внутренние часы с внешним световым циклом, облегчая засыпание и поддерживая стабильный цикл «сон–бодрствование». Активация MT1 снижает возбуждающую активность нейронов SCN, способствуя началу сна. MT2 регулирует фазовый сдвиг циркадных ритмов, обеспечивая их адаптацию к смене светового режима.

Мелатонин модулирует экспрессию clock-генов (PER1, PER2, BMAL1, CLOCK), влияя на суточную регуляцию физиологических функций, включая секрецию кортизола, температуру тела, артериальное давление и глюкозный метаболизм.

На периферическом уровне мелатонин также регулирует локальные биологические часы в различных органах, включая ЖКТ, иммунную и репродуктивную системы, обеспечивая их синхронизацию с центральным циркадным генератором.

 2. Антиоксидантная защита 

Мелатонин — мощный эндогенный антиоксидант с уникальной способностью проникать в клеточные ядра и митохондрии, где он напрямую и опосредованно снижает уровень окислительного стресса. Он эффективно нейтрализует агрессивные свободные радикалы — гидроксильный (OH•), супероксид-анион (O₂⁻) и пероксинитрит (ONOO⁻), предотвращая повреждение липидов, белков и ДНК. В митохондриях помимо снижения мутагенного действия свободных радикалов, он поддерживает целостность митохондриальной ДНК и стабилизирует работу АТФ-синтазы.

В дополнение к прямому действию, мелатонин индуцирует экспрессию ключевых антиоксидантных ферментов:
• Супероксиддисмутаза (SOD) — разрушает супероксид-анионы;
• Глутатионпероксидаза (GPx) — расщепляет органические пероксиды;
• Каталаза (CAT) — превращает перекись водорода в воду и кислород.

Мелатонин свободно проникает через гематоэнцефалический барьер и действует в ЦНС, защищая нейроны от окислительного и воспалительного повреждения. За счёт этих свойств он снижает уровень хронического воспаления, что важно при нейродегенеративных, сердечно-сосудистых и метаболических заболеваниях.

3. Модуляция репродуктивной функции

Мелатонин регулирует гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось и участвует в управлении менструальным циклом, овуляцией и фертильностью.

Он снижает ночную активность гонадотропина, уменьшая секрецию ФСГ и ЛГ, особенно при нарушении светового режима. Это объясняет возможные циклические сбои у женщин, работающих в ночные смены или при хронической световой экспозиции.
Мелатонин проявляет антиоксидантные свойства в яичниках, защищая ооциты от оксидативного повреждения и поддерживая овуляторную функцию. В протоколах ЭКО он применяется для повышения качества яйцеклеток. При СПКЯ нередко повышен уровень мелатонина — вероятно, как компенсаторная реакция на хронический окислительный стресс, что при этом может нарушать овуляцию.
Назначение мелатонина при ПМС и дисменорее может снижать выраженность симптомов за счёт стабилизации циркадных ритмов, снижения продукции провоспалительных цитокинов и уменьшения болевой чувствительности, что подтверждается клиническими наблюдениями.
С возрастом продукция мелатонина снижается. Назначение мелатонина в период менопаузы улучшает качество сна, снижает частоту приливов и повышает общее самочувствие.
У мужчин мелатонин в физиологических концентрациях поддерживает синтез тестостерона, в высоких дозах — подавляет его. Он также защищает сперматозоиды от оксидативного стресса, улучшает их подвижность и снижает ДНК-фрагментацию.

Мелатонин важен для сохранения фертильности у обоих полов.
Клинически, его дефицит может проявляться нарушением менструального цикла, снижением качества гамет, бесплодием и ранней менопаузой. Избыток мелатонина является фактором риска гипогонадизма, снижения либидо и фертильности. 

4. Иммунная регуляция

Иммуномодулирующее действие мелатонина охватывает оба звена иммунитета — врождённый и адаптивный. Он действует, адаптируясь к состоянию организма:
▪ При остром иммунном ответе мелатонин усиливает фагоцитоз, активирует макрофаги и NK-клетки, стимулирует продукцию интерферона, повышая противовирусную и противоопухолевую защиту.
▪ При хроническом воспалении — напротив, снижает активность провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α), подавляет транскрипционный фактор NF-κB, тем самым уменьшая тканевое повреждение.

Мелатонин регулирует баланс T-хелперов: усиливает Th1-ответ, стимулируя выработку IFN-γ и IL-2, активируя клеточный иммунитет. Одновременно он модулирует Th2-ответ, влияя на продукцию IL-4 и IL-10 — важнейших цитокинов гуморального иммунитета.

Также мелатонин поддерживает функцию B-клеток, усиливая синтез иммуноглобулинов IgA и IgG, что укрепляет как слизистый, так и системный иммунный барьер.

Мелатонин способствует активации и выживанию T-регуляторных клеток, Treg-клеток, усиливая их супрессивную функцию. Это помогает сдерживать избыточный воспалительный ответ и снижает риск развития аутоиммунных реакций. Основной механизм включает ингибирование провоспалительных цитокинов (например, IL-6, TNF-α) и модуляцию сигнального пути NF-κB, а также повышение уровня IL-10 — ключевого противовоспалительного цитокина, вырабатываемого Treg.

Клинически дефицит мелатонина ассоциирован с ослабленным иммунным ответом и повышенной восприимчивостью к инфекциям.
В то же время, у пациентов с аутоиммунными заболеваниями (например, рассеянный склероз, ревматоидный артрит) нередко отмечается повышенный уровень мелатонина, что может способствовать усилению аутоиммунной активности. Эффект мелатонина зависит от исходного иммунного статуса, фазы заболевания и контекста воспалительной реакции.

5. Противоопухолевый эффект

Мелатонин способен подавлять рост опухолевых клеток за счёт антипролиферативного, антиангиогенного и иммуномодулирующего действия. Он ингибирует митотические сигнальные пути (например, ERK1/2, PI3K/Akt), активирует проапоптотические белки (Bax), снижает экспрессию VEGF и усиливает иммунный контроль опухолей через NK-клетки. Мелатонин не рассматривается как самостоятельное противоопухолевое средство, но может быть полезен в составе комплексной терапии.

6. Мелатонин при метаболическом синдроме и артериальной гипертензии
⠀
Мелатонин оказывает многопрофильное действие на сердечно-сосудистую и метаболическую систему. За счет нормализации циркадной регуляции симпато-адреналовой системы и увеличением активности парасимпатического звена он снижает артериальное давление, особенно у пациентов с нарушенным суточным ритмом и инсомнией.
Мелатонин улучшает функцию эндотелия, стимулируя синтез оксида азота (NO) через активацию eNOS, а также снижает уровни эндотелина-1 и окислительного стресса в сосудистой стенке.
Его антиоксидантные и противовоспалительные свойства проявляются через подавление NF-κB и снижение продукции провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6), что замедляет развитие атеросклероза.
Кроме того, мелатонин регулирует метаболизм глюкозы и липидов. Он повышает чувствительность к инсулину, снижает уровень глюкозы и может способствовать уменьшению массы тела, особенно висцерального жира.
Эти эффекты реализуются через активацию рецепторов MT1 и MT2 в поджелудочной железе и жировой ткани, влияя на секрецию инсулина и метаболическую активность адипоцитов.
Таким образом, при сочетании гипертонии, ожирения, инсулинорезистентности и бессонницы мелатонин может быть полезным дополнением к базовой терапии, особенно в форме с пролонгированным действием.

Метод анализа
Наиболее точным и высокочувствительным лабораторным методом, который позволяет точно определять как абсолютные концентрации, так и суточные колебания гормона является метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ–МС/МС). Он считается «золотым стандартом» для точного и надёжного определения мелатонина и его метаболита — 6-сульфатоксимелатонина — в различных биологических средах: плазме крови, моче и слюне. Анализ слюны позволяет неинвазивно оценить текущий уровень мелатонина, а при многократном заборе — проследить циркадную динамику его секреции. Измерение ночной концентрации в слюне — информативный маркер функциональной активности эпифиза. В то время как 6-сульфатоксимелатонин в моче является основным стабильным метаболитом и отражает совокупную ночную продукцию мелатонина, что особенно удобно для оценки синтеза гормона у пациентов с нарушениями сна или циркадных ритмов. Преимущество ВЭЖХ–МС/МС заключается в способности селективно определять мелатонин и его метаболиты, минимизируя перекрёстные реакции, характерные для иммунологических методов.

Патологии, связанные с синтезом и метаболизмом мелатонина

Нарушения синтеза и обмена мелатонина могут проявляться нарушениями сна и циркадных ритмов, депрессивной симптоматикой и снижением когнитивной функции. Снижение секреции мелатонина также ассоциировано с повышенным риском сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний, а его избыточное накопление может вызывать головные боли, вялость и нарушения внимания.

Нарушения синтеза мелатонина

1. Первичные нарушения синтеза (эндогенный дефицит) возникают при сбоях в биосинтетическом пути выработки мелатонина.
Например, генетические мутации в ферментах, катализирующих превращение серотонина в мелатонин (AANAT, ASMT), что вызывает резкое снижение продукции. Или мутация TPH, что вызывает дефицит триптофангидроксилазы и нарушение образования 5-HTP и серотонина, предшественников мелатонина.
Дефицит субстратов и кофакторов: например, триптофана (возникает при мальабсорбции, дефиците белка), или недостатке витамина B6, магния, SAMe (S-аденозилметионина).
Лабораторные признаки: пониженный уровень ночного мелатонина в слюне, снижение 6-сульфатоксимелатонина в моче.
Клинические проявления: инсомния и нарушение адаптации ко сну (особенно при смене часовых поясов), депрессивные и тревожные состояния, снижение антиоксидантной защиты.

2. Вторичные нарушения синтеза (нарушение регуляции). Синтез мелатонина может быть подавлен при сохранности биохимических механизмов из-за внешних или нейрогенных факторов.

Причинами могут быть:

• Хроническое световое воздействие в ночное время (угнетает активность AANAT и ASMT).

• Старение проявляется естественным снижением продукции мелатонина в эпифизе.

• Хронический стресс и гиперкортизолемия вызывает высокий уровень кортизола, который подавляет AANAT.

• Повреждение супрахиазматического ядра гипоталамуса (например, при инсульте, ЧМТ, опухолях) может иметь последствия в виде нарушения регуляции циркадного ритма.

• Дефицит витамина D может опосредованно способствовать снижению уровня мелатонина — через нарушение циркадной регуляции, усиление воспаления и ухудшение сна. Эти взаимодействия особенно актуальны при депрессивной симптоматике, нарушениях сна и метаболическом синдроме. Хотя прямая причинно-следственная связь пока требует дальнейших исследований, при наличии гиповитаминоза D и клинических проявлений дефицита мелатонина целесообразно оценивать оба показателя и проводить комбинированную коррекцию. 

Лабораторные признаки: снижение ночного мелатонина, пониженный уровень метаболитов мелатонина.
Клинические проявления: нарушения сна, усталость, эмоциональная лабильность, угнетённое настроение.

3. Нарушения метаболизма мелатонина. Сбои в катаболизме мелатонина могут приводить как к его дефициту, так и к избыточному накоплению в кровотоке, что отражается на качестве сна, когнитивной функции и иммунной активности.
Ускоренный метаболизм (гиперкатаболизм) развивается при повышенной активности ферментов печени CYP1A2 и CYP2C19, что может быть связано с приёмом их индукторов — никотина, алкоголя, кофеина и некоторых противосудорожных препаратов (например, карбамазепина). Это приводит к снижению уровня мелатонина ночью, несмотря на его нормальный синтез.
Лабораторные признаки: высокий уровень 6-сульфатоксимелатонина в моче, низкий ночной мелатонин.
Клинические проявления: бессонница, ухудшение настроения, снижение иммунной защиты.

Замедленный метаболизм (гипокатаболизм) наблюдается при генетических полиморфизмах CYP1A2, CYP2C19 или печёночной недостаточности, что приводит к замедленному разрушению мелатонина и его накоплению в организме.
Лабораторные признаки: снижение 6-сульфатоксимелатонина в моче, повышенный уровень мелатонина в крови днём,.
Клинические проявления: дневная сонливость, головные боли, снижение концентрации.

Выводы
Мелатонин является мощным биологически активным веществом и выполняет множество функций. Его дисбаланс может быть вовлечён в патогенез различных хронических состояний за счёт нарушения циркадной регуляции, повышения уровня воспаления и снижения антиоксидантной защиты. В условиях хронических воспалительных и метаболических заболеваний, а также при нарушении сна, корректировка уровня мелатонина может способствовать нормализации нейроэндокринной и иммунной регуляции. Эти свойства обосновывают интерес к мелатонину как к потенциальному компоненту комплексной терапии в ряде соматических и нейропсихиатрических состояний.

Анализы мелатонина, выполняемые в CHROMOLAB:
GH38 Мелатонин сульфат в моче
GH20 Мелатонин: суточный ритм секреции в слюне
GH16.1 Мелатонин: ночная порция в слюне
GH63 Мелатонин в плазме