Высокоуправляемый путь превращения гема состоит из восьми фермент-опосредованных реакций, которые начинаются и заканчиваются в митохондриях, при этом промежуточные реакции осуществляются в цитозоле. Когда порфириногены «построены», они легко окисляются в порфирины, которые, в свою очередь, появляются в моче.
Такие токсические вещества как тяжелые металлы и органические ксенобиотики связываются с одним или несколькими ферментами с целью производства специфических паттернов повышения уровня порфиринов в моче. Окисленные порфирины, накапливающиеся в организме, становятся дополнительными токсинами, которые накапливаются в тканях и вызывают их распад.
Уропорфириноген 1 продуцируется в реакции, не опосредуемой ферментами, что ведет к инактивации побочных продуктов обмена копропорфирина 1.
Некоторые токсические вещества (в частности, мышьяк) замедляют метаболизм уропорфириногена 3, становясь причиной изменения уровня копропорфириногена 1, повышая, в свою очередь, соотношение копропорфириноген1/копропорфириноген3. Уровень порфиринов в моче повышается, когда клеточный путь синтеза гема блокирован вследствие воздействия природных или техногенных токсикантов, а также при наличии генетических заболеваний, влияющих на образование ферментов, опосредующих путь превращения порфирина.
Следствием отравления токсическими веществами могут явиться:
· Множественная гиперчувствительность по отношению к химикатам
· Расстройства в сферах поведения и обучения
· Нарушения иммунитета
· Синдром хронической усталости
· Нейропсихические заболевания
Порфирии, могущие быть наследственными или приобретенными, часто диагносцируются с помощью информации о распределении профилей отдельных промежуточных порфиринов в моче. Порфирины особенно хорошо подходят в качестве биомаркеров по двум причинам. Во-первых, цикл превращения порфиринов высокоактивен, поэтому любые его нарушения способны вызвать значительное накопление уровня промежуточных продуктов их обмена. Во-вторых, ферменты, опосредующие цикл превращения и образования порфиринов, широко представлены в тканях человеческого организма и некоторые из них высокочувствительны к наличию в тканях токсических компонентов.
Хроническое повышение содержания порфиринов является причиной дегенерации тканей, обусловленной их (порфиринов) вторичным токсическим действием. Тем не менее, многие условия, при которых возможно серьезное повышение концентрации порфиринов, не всегда могут быть с ассоциированы именно с порфириновой токсичностью. Симптомы, связанные с указанными условиями, у разных пациентов крайне вариабельны.
Порфирия, вызванная постоянным воздействием ртути, может явиться фактором развития аутизма, а порфирия, связанная с приемом алкоголя, может внести свой вклад в развитие персистирующей тошноты после его употребления.
Изменения синтеза порфиринов, не обусловленные наследственными или токсическими нарушениями их обмена, представляют собой приспособительные реакции. Подобные реакции, связанные с приемом алкоголя и других веществ, не могут приводить к значимым последствиям. Тем не менее, такие нарушения часто провоцируют развитие биохимических или клинических проявлений генетических порфирий, протекающих до данного момента латентно. Однажды начавшись, симптомы могут существовать длительное время, в особенности, если яд не обнаружен и нет выведен из организма.
Возникновение большогочисла токсических порфирий обусловлено влиянием факторов внешней среды. Благодаря фунгицидному действию, гексахлорбензол использовался во многих турецких провинциях для обработки пшеницы до 1956 года, когда были выявлены тысячи случаев кожной фотосенсибилизации и порфиринурии, связанные с его влиянием. Многие из этих случаев, вероятно, связаны со вторичным латентным генетическим ферментным полиморфизмом. Множество средовых факторов, так же, как и факторов питания, могут явиться причиной развития дополнительных клинических проявлений. Например, гексахлорбензол-индуцированная порфирия усиливается под действием эстрогенов и ослабляется под действием витамина С. Действие эстрогена повышает чувствительность женского организма к порфириям.
Алюминий подавляет некоторые ферменты, используемые для синтеза гема, и способствует возникновению порфирии у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе; их организм «перегружен» алюминием. Симптомы свинцовой интоксикации схожи с таковыми при острой перемежающейся порфирии и включают в себя: боль в животе, запор, рвоту. Тем не менее, анемия, часто находимая при свинцовом отравлении, может отсутствовать, если доза полученного свинца была невелика; при этом по значительному высвобождению промежуточных продуктов обмена порфиринов, обусловленному действием токсина, обнаруживается порфирия.
Квинтильные пределы дают возможность системной оценки и одновременно значимый повод для беспокойства. На основании амбулаторных исследований в общей популяции, здоровье 80% людей нашего подвергающегося действию токсинов общества лучше по сравнению с пациентами, имеющими квинтильный предел выше 5-го значения. Большинство экологов также согласны с мнением, определяющим значения квинтиля выше 5-го как высокий риск развития нежелательных реакций вследствие токсического воздействия.
References
1. Leikin JB, Davis A, Klodd DA, et al. Selected topics related to occupational exposures. Part
IV. Occupational liver disease. Dis Mon. 2000;46(4):295-310.
2. Woods J. The association between genetic polymorphisms of coproporphyrinogen oxidase and an atypical porphyrinogenic response to mercury exposure in humans. Toxicol Appl Pharmacol. 2005;206(2):113-120.
3. Doss MO, Kuhnel A, Gross U. Alcohol and porphyrin metabolism. Alcohol Alcohol. 2000;35(2):109-125.
4. Doss MO. Porphyrinurias and occupational disease. In: Silbergeld E FB, ed. Mechanisms of chemical-induced porphyrinopathies; 1987:204-218.
5. Daniell WE, Stockbridge HL, Labbe RF, et al. Environmental chemical exposures and disturbances of heme synthesis. Environ Health
Perspect. 1997;105 (Suppl 1):37-53.
6. Nataf R, Skorupka C, Amet L, et al. Porphyrinuria in childhood autistic disorder: implications for environmental toxicity. Toxicol Appl
Pharmacol. 2006;214(2):99-108.
7. Fowler BA. Porphyrinurias induced by mercury and other metals. Toxicol Sci. 2001;61(2):197-198.
8. Selden AI, Florerus Y, Bodin LS, et al. Porphyrin status in an aluminum foundry workers exposed to hexachlorobenzene and octachlorostyrene. Arch Environ Health. 1999,54(4):248-253
9. Anderson CD, Rossi E. Garcia-Webb P. Porphyrin studies in chronic renal failure patients on maintenanace hemodyalsis. Photodermatol. 1987;4(1);14-22.
